オレキシン１受容体による恐怖記憶の調節

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これまでの研究からオレキシンは恐怖記憶に関与し、特に青斑核(LC)に発現するオレキシン１受容体（OX1R）を介して恐怖記憶の固定及び想起に関与していると考えられた。既に過度な恐怖を体験しているPTSD患者への応用を考慮すると、恐怖記憶の想起におけるオレキシンの役割を解明する必要があった。恐怖条件付け後に薬理学や薬理遺伝学を用いてOX1Rやオレキシン(OX)ニューロンの下流であLCのノルアドレナリン(LC-NA)ニューロンを抑制することにより恐怖行動の指標となるすくみ行動が減弱した。さらにOXニューロンからLCへの投射繊維を錐体オプシンを用いた光遺伝学により抑制した場合でも同様の効果が得られた。LC-NAニューロンが恐怖応答の中枢である扁桃体(LA)に投射していることに着目し最新の技術であるG欠損型狂犬病ウイルスを用いた逆行性トレースによって, LAに投射するLC-NAニューロンは直接OXニューロンから入力を受けていることを確認した。恐怖条件付け後に中性的な環境下でLCに投射するOXニューロン、またはLAに投射するLC-NAニューロンを光遺伝学を用いて活性化した場合、手がかりを用いずとも恐怖行動が発現することを確認した。恐怖条件付け後に絶食させることにより、生理的条件下でオレキシン神経を活性化する手法を用いて光遺伝学と同様の効果が得られるのか検証した。その結果、恐怖条件付け後に絶食させたマウス群では中性的な環境下においても顕著なすくみ行動の増加が見られた。この現象はOX1Rの拮抗薬を青斑核に直接投与したマウスでは見られなかった。これらの結果から、恐怖条件付け成立後、OXニューロンが活性化し、LAに投射するノルアドレナリン神経を調節することですくみ行動の発現及びその維持に関与していることが示唆された。また、その調節にはOX1Rが重要な役割を果たしていることが考えられた。