後天性再生不良性貧血における遺伝子変異・クローン構造の解析

获得性再生障碍性贫血基因突变及克隆结构分析

• 批准号: 15J05178
• 负责人: 吉里 哲一
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University (2016)The University of Tokyo (2015)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05178/
• 关键词: 再生不良性貧血; ゲノム解析; クローン性造血; 予後; 継時的解析; 体細胞変異

再生不良性貧血は汎血球減少症を呈する特発性骨髄不全症候群の一型であり、その病態は細胞障害性T細胞による造血幹細胞の排除が主体と考えられているが、細胞障害性T細胞の標的となる抗原は不明である。また、非腫瘍性疾患であるにも関わらず、高頻度に骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの造血器腫瘍に移行し、再生不良性貧血自体にもクローン性造血をしばしば認めるが、クローン性造血の病態への関与に関しては不明な点が多い。そこでクローン拡大の機序・造血器腫瘍発症の機序を解明することを目的として、439症例の再生不良性貧血患者の末梢血検体に対して、次世代シーケンサを用いたゲノム解析を行った。標的シーケンスでは、249の体細胞変異が156症例（36%）に同定された。変異は、BCORまたはBCORL1遺伝子に最も高頻度に変異を認めた（9.3%）。続いて、PIGA （7.5%）、DNMT3A （8.4%）、ASXL1（6.2%）に多く変異が同定された。PIGA・BCOR・BCORL1変異を有する一群は全生存・無進展生存に対して予後良好・それ以外の変異は予後不良な傾向を認めた。更にDNMT3A・ASXL1変異クローンは継時的に拡大する傾向を認めたが、PIGA・BCOR・BCORL1変異クローンは不変または縮小する傾向を認めた。クローン拡大の機序を探索するためnetMHCを用いて、変異エピトープとHLAの結合能を評価したが、変異型ペプチドと野生型ペプチドでは各症例のHLAとの結合能の差を認めなかった。本研究により再生不良性貧血におけるゲノム異常の全貌が明らかになった。DNMT3A・ASXL1変異は、加齢の関与した骨髄系腫瘍への進展に先立って生じる前白血病性変化であることが示唆された。これらの変異を有する一群に対して早期治療介入することで予後の改善が図れる可能性があり今後の知見の蓄積が待たれる。

Aplastic anemia is associated with pancytopenia, a type of idiopathic osteodystrophy syndrome, and the elimination of hematopoietic stem cells from pathological cell-damaging T cells. There is a high frequency of osteogenic syndrome, acute osteoblastic leukemia, hematopoietic metastasis, aplastic anemia, autologous hematopoietic disease, and unknown hematopoietic pathologies. To clarify the mechanism of hematopoiesis in 439 cases of aplastic anemia, the analysis of the mechanism of hematopoiesis in the next generation was carried out. 156 cases (36%) of 249 somatic cell abnormalities were identified. BCORL1 gene was the most frequently identified (9.3%). There were many differences among the three groups: , PIGA (7.5%), DNMT3A (8.4%), ASXL1 (6.2%). PIGA, BCOR, BCORL, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 11, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 10, 1 DNMT3A·ASXL1 has a tendency to increase or decrease in size when it is different. To explore the mechanism of HLA-binding in different types of patients, we should evaluate the binding energy of HLA in different types of patients. This study is aimed at finding out the complete picture of dysplastic anemia. DNMT3A·ASXL1 is a new type of leukemia. There is a group of differences between early treatment and later improvement, and future knowledge remains to be seen.

项目成果

再生不良性貧血におけるゲノム解析研究の進歩

再生障碍性贫血基因组分析研究进展

• 发表时间: 2015
• 期刊: 血液内科
• 作者: Yoshizato T;Dumitriu B;Hosokawa K;Makishima H;Yoshida K;Townsley D;Sato-Otsubo A;Sato Y;Liu D;Suzuki H;Wu CO;Shiraishi Y;Clemente MJ;Kataoka K;Shiozawa Y;Okuno Y;Chiba K;Tanaka H;Nagata Y;Katagiri T;Kon A;Sanada M;Scheinberg P;Miyan;藤村一郎;藤村一郎;吉里哲一
• 通讯作者: 吉里哲一

Chronologic analysis of clonal evolution in acquired aplastic anemia and sMDS

获得性再生障碍性贫血和 sMDS 克隆进化的时间分析

• DOI: 10.11406/rinketsu.57.430
• 发表时间: 2016
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 平野敬和・田澤晴子・藤村一郎;Akio Taniguchi;藤村一郎;Akio Taniguchi;藤村一郎;Ichiro Fujimura (藤村一郎);Akio Taniguchi;Akio Taniguchi;平野敬和・藤村一郎・田澤晴子;藤村一郎;Akio Taniguchi;藤村一郎;藤村一郎;藤村一郎;藤村一郎;Yoshizato T
• 通讯作者: Yoshizato T

Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia.

• DOI: 10.1056/nejmoa1414799
• 发表时间: 2015-07-02
• 期刊: The New England journal of medicine
• 作者: Yoshizato T;Dumitriu B;Hosokawa K;Makishima H;Yoshida K;Townsley D;Sato-Otsubo A;Sato Y;Liu D;Suzuki H;Wu CO;Shiraishi Y;Clemente MJ;Kataoka K;Shiozawa Y;Okuno Y;Chiba K;Tanaka H;Nagata Y;Katagiri T;Kon A;Sanada M;Scheinberg P;Miyano S;Maciejewski JP;Nakao S;Young NS;Ogawa S
• 通讯作者: Ogawa S

血液疾患最新の治療

血液疾病的最新治疗方法

• 发表时间: 2019
• 作者: 神尾卓哉;伊藤悦朗
• 通讯作者: 伊藤悦朗

Gene mutations in bone marrow failure syndromes

骨髓衰竭综合征的基因突变

• DOI: 10.11406/rinketsu.57.2519
• 发表时间: 2016
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Yoshizato T;Makishima H.
• 通讯作者: Makishima H.