アデノウイルスベクターワクチンによる腸管粘膜面への獲得免疫誘導機構の解明

阐明腺病毒载体疫苗诱导肠粘膜表面获得性免疫的机制

• 批准号: 15J05681
• 负责人: 邊見 昌久
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05681/
• 关键词: CTL; Th17; DNAワクチン; アデノウイルスベクター; 腸管粘膜免疫; ワクチン; アデノウイルス; ウイルスベクター; 自然免疫; インターフェロン; 粘膜免疫

本研究では、アデノウイルスベクター（Adv）ワクチン筋肉内投与後の腸管粘膜面への細胞傷害性T細胞（CTL）の誘導において重要な細胞や分子を同定し、これらがより効果的で安全なAdvワクチンの開発に応用可能であることを示したい。これまでの検討により、Adv投与後、I型IFNシグナルを介して腸管粘膜17型ヘルパーT細胞（Th17）が誘導されること、そして腸管粘膜CTLの誘導においてTh17が重要な役割を担っている可能性を示してきた。当該年度ではまず、この可能性のさらなる検証のため。Th17分化誘導に重要なIL-6を抗体で中和することによりTh17阻害実験を行った。その結果、control抗体投与マウスと比較してanti-IL-6抗体投与マウスでは抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合が有意に減少した。したがって、Th17が腸管粘膜CTLの誘導に重要であることが示されたので、Th17誘導の増強によりCTL誘導を促進できないかと考えた。過去の研究で、Th17特異的に発現しているRORγtやRORαがTh17の分化や生存、機能制御に重要であることが報告され、さらにこれらに対する合成リガンドとしてSR1078が開発されている。そこで、AdvとSR1078を併用したところ、抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合はSR1078投与により有意に増加することが明らかとなった。したがって、SR1078の併用により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であることが示された。以上より、Adv筋肉内投与後のI型IFNシグナルによる腸管粘膜CTL誘導の詳細なメカニズムを明らかとした。また本メカニズムを応用することで、Th17誘導の増強により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であるという新規コンセプトに繋がる知見を得た。以上、本成果がより効果的で安全なAdvワクチンの開発に繋がることを期待したい。

In this study, the induction of cytotoxic T cells (CTL) in intestinal mucosa after administration of Adv was investigated. The results showed that the induction of CTL in intestinal mucosa was safe and the development of Adv was possible. In this study, Adv administration and type I IFN secretion mediated induction of intestinal mucosal type 17 T cells (Th17), indicating the possibility that Th17 may play an important role in induction of intestinal mucosal CTL. When the year is over, the likelihood of the event is not confirmed. Th17 differentiation is important for IL-6 antibody neutralization and Th17 inhibition. The results showed that anti-IL-6 antibody administration significantly reduced CTL cleavage in intestinal mucosa. Th17 plays an important role in CTL induction in intestinal mucosa. Previous studies have shown that Th17-specific RORγt and RORα are important for the differentiation, survival and functional control of Th17. The combination of antigen-specific CTL and SR1078 is intentional. The combination of SR1078 and CTLs in intestinal mucosa may promote the induction of CTL. The above results indicate that type I IFN can induce CTL in intestinal mucosa after intramuscular administration of Adv. The results showed that the induction of CTL in intestinal mucosa was promoted by Th17 induction. The above results are expected to be successful in the development of new technologies.

项目成果

Type I IFN signaling induced by systemically administrated adenovirus vector promotes the antigen-specific mucosal immunity

全身施用腺病毒载体诱导的 I 型 IFN 信号传导促进抗原特异性粘膜免疫

• 发表时间: 2015
• 作者: Masahisa Hemmi;Masashi Tachibana;Sayaka Tsuzuki;Masaki Shoji;Fuminori Sakurai;Kenji Kawabata;Kouji Kobiyama;Ken J. Ishii;Shizuo Akira;Hiroyuki Mizuguchi
• 通讯作者: Hiroyuki Mizuguchi

Type I IFN signaling regulates the antigen-specific mucosal immunity following systemic administration of an adenovirus vector vaccine

I 型 IFN 信号传导在全身施用腺病毒载体疫苗后调节抗原特异性粘膜免疫

• 发表时间: 2016
• 作者: Masahisa Hemmi;Masashi Tachibana;Fujimoto Natsuki;Masaki Shoji;Fuminori Sakurai;Kouji Kobiyama;Ken J. Ishii;Shizuo Akira;Hiroyuki Mizuguchi
• 通讯作者: Hiroyuki Mizuguchi

Adenoviral Vectors for Gene Therapy, 2nd Edition, Chapter 5

用于基因治疗的腺病毒载体，第二版，第 5 章

• 发表时间: 2016
• 作者: Masahisa Hemmi;Hiroyuki Mizuguchi (Edited by David T. Curiel)
• 通讯作者: Hiroyuki Mizuguchi (Edited by David T. Curiel)

大阪大学大学院薬学研究科分子生物学分野

大阪大学药学研究科分子生物学系

Type I IFN signaling induces Th17 cells capable of promoting gut-mucosal CTLs following intramuscular vaccination of an adenovirus vector

肌内接种腺病毒载体后，I 型 IFN 信号诱导 Th17 细胞能够促进肠粘膜 CTL

• 发表时间: 2017
• 作者: Hemmi M.;Tachibana M.;Fujimoto N.;Shoji M.;Sakurai F.;Kobiyama K.;Ishii K. J.;Akira S.;Mizuguchi H.
• 通讯作者: Mizuguchi H.