アデノウイルスベクターワクチンによる腸管粘膜面への獲得免疫誘導機構の解明

本研究では、アデノウイルスベクター（Adv）ワクチン筋肉内投与後の腸管粘膜面への細胞傷害性T細胞（CTL）の誘導において重要な細胞や分子を同定し、これらがより効果的で安全なAdvワクチンの開発に応用可能であることを示したい。これまでの検討により、Adv投与後、I型IFNシグナルを介して腸管粘膜17型ヘルパーT細胞（Th17）が誘導されること、そして腸管粘膜CTLの誘導においてTh17が重要な役割を担っている可能性を示してきた。当該年度ではまず、この可能性のさらなる検証のため。Th17分化誘導に重要なIL-6を抗体で中和することによりTh17阻害実験を行った。その結果、control抗体投与マウスと比較してanti-IL-6抗体投与マウスでは抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合が有意に減少した。したがって、Th17が腸管粘膜CTLの誘導に重要であることが示されたので、Th17誘導の増強によりCTL誘導を促進できないかと考えた。過去の研究で、Th17特異的に発現しているRORγtやRORαがTh17の分化や生存、機能制御に重要であることが報告され、さらにこれらに対する合成リガンドとしてSR1078が開発されている。そこで、AdvとSR1078を併用したところ、抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合はSR1078投与により有意に増加することが明らかとなった。したがって、SR1078の併用により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であることが示された。以上より、Adv筋肉内投与後のI型IFNシグナルによる腸管粘膜CTL誘導の詳細なメカニズムを明らかとした。また本メカニズムを応用することで、Th17誘導の増強により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であるという新規コンセプトに繋がる知見を得た。以上、本成果がより効果的で安全なAdvワクチンの開発に繋がることを期待したい。

本研究では、アデノウイルスベクター（Adv）ワクチン筋肉内投与後の腸管粘膜面への細胞傷害性T細胞（CTL）の誘導において重要な細胞や分子を同定し、これらがより効果的で安全なAdvワクチンの開発に応用可能であることを示したい。これまでの検討により、Adv投与後、I型IFNシグナルを介して腸管粘膜17型ヘルパーT細胞（Th17）が誘導されること、そして腸管粘膜CTLの誘導においてTh17が重要な役割を担っている可能性を示してきた。当該年度ではまず、この可能性のさらなる検証のため。Th17分化誘導に重要なIL-6を抗体で中和することによりTh17阻害実験を行った。その結果、control抗体投与マウスと比較してanti-IL-6抗体投与マウスでは抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合が有意に減少した。したがって、Th17が腸管粘膜CTLの誘導に重要であることが示されたので、Th17誘導の増強によりCTL誘導を促進できないかと考えた。過去の研究で、Th17特異的に発現しているRORγtやRORαがTh17の分化や生存、機能制御に重要であることが報告され、さらにこれらに対する合成リガンドとしてSR1078が開発されている。そこで、AdvとSR1078を併用したところ、抗原特異的な腸管粘膜CTLの割合はSR1078投与により有意に増加することが明らかとなった。したがって、SR1078の併用により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であることが示された。以上より、Adv筋肉内投与後のI型IFNシグナルによる腸管粘膜CTL誘導の詳細なメカニズムを明らかとした。また本メカニズムを応用することで、Th17誘導の増強により腸管粘膜CTLの誘導を促進可能であるという新規コンセプトに繋がる知見を得た。以上、本成果がより効果的で安全なAdvワクチンの開発に繋がることを期待したい。