細胞内物質輸送に関わるＬｒｒｋ１の免疫系における機能解析

Lrrk1参与免疫系统细胞内物质转运的功能分析

• 批准号: 15J07574
• 负责人: 森本 桂子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Keio University (2016)Osaka University (2015)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J07574/
• 关键词: 獲得免疫; B細胞; オートファジー; マクロファージ

LRRK1はパーキンソン病及びクローン病の原因遺伝子として精力的に研究が行われているLRRK2と同じファミリーに属する分子である。ヒトの末梢血中のB細胞や単球で発現することが報告されているが、これまでLRRK1の免疫系における機能に関しては未解明であった。そこで、Lrrk1 mRNAの免疫細胞における発現をRT-PCRを用いて確認したところ、Lrrk1 mRNAはマウスのB細胞において発生・分化の過程においてほぼ一定して発現することが明らかとなったため、Lrrk1ノックアウトマウスを用いて詳細にLRRK1機能の解析を行った。その結果、Lrrk1ノックアウトマウスでは腹腔のB1a細胞が著明に減少しており未刺激状態での抗体産生が異常をきたすこと、T細胞非依存的がIgG3産生に異常があることが明らかになった。LRRK1欠損によりIgG3へのクラススイッチに重要なgermline transcript (GLT)の発現、activation-induced cytidine deaminase (AID)の発現が低下することがわかった。またLRRK1欠損B細胞はB細胞受容体刺激における増殖・生存が障害されており、そのメカニズムとしてB細胞受容体刺激においてLRRK1がCARMA1と複合体を形成し、CARMA1依存的なNF-kBシグナルを正に制御することが明らかになった。B細胞受容体刺激によるNF-kBシグナルの活性化は種々のリンパ腫において病態に関わる重要な経路として知られており、この経路に新たにLRRK1が関与するという今回の成果はLRRK1が新たな治療ターゲットとなる可能性を示唆している。

LRRK1 is a molecular marker for the cause of disease and disease. It is reported that the expression of B-cell protein in peripheral blood is related to the function of LRRK1 in the immune system. The expression of Lrrk1 mRNA in immune cells was confirmed by RT-PCR. The expression of Lrrk1 mRNA in B cells was determined by RT-PCR. The function of Lrrk1 was analyzed in detail. As a result, Lrk1 decreased the production of antibodies in B1a cells in the abdominal cavity, and T cell-independent IgG3 production was abnormal. LRRK1 is deficient in IgG3 protein, which is important for the development of germline transcript (GLT) and activation-induced cytidine deaminase (AID). LRRK1-deficient B cells respond to B cell receptor stimulation for proliferation and survival, and the CARMA1-dependent NF-kB complex is formed during B cell receptor stimulation. B cells are stimulated by volume, NF-kB cells are activated, and the activation of NF-kB cells is related to pathological changes. Important pathways are known to be involved in the activation of NF-kB cells, and new LRRK1 cells are involved in the activation of NF-kB cells.

项目成果

LRRK1 controls B-cell responses by regulating CARMA1-dependent NF-kB activation

LRRK1 通过调节 CARMA1 依赖性 NF-kB 激活来控制 B 细胞反应

• 发表时间: 2016
• 作者: Morimoto K;Baba Y;Shinohara H;Kurosaki T;Kumanogoh A
• 通讯作者: Kumanogoh A

LRRK1 plays an essential role in B-cell responses via CARMA1-dependent NF-kB signaling

LRRK1 通过 CARMA1 依赖性 NF-kB 信号传导在 B 细胞反应中发挥重要作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Morimoto K;Baba Y;Shinohara H;Kurosaki T;Toyofuku T;Kumanogoh A
• 通讯作者: Kumanogoh A

LRRK1 plays an essential role in B-cell responses by regulating BCR-dependent NF-kB signaling

LRRK1 通过调节 BCR 依赖性 NF-kB 信号传导在 B 细胞反应中发挥重要作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Morimoto K;Baba Y;Shinohara H;Kurosaki T;Toyofuku T;Kumanogoh A
• 通讯作者: Kumanogoh A

LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation.

• DOI: 10.1038/srep25738
• 发表时间: 2016-05-11
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Morimoto K;Baba Y;Shinohara H;Kang S;Nojima S;Kimura T;Ito D;Yoshida Y;Maeda Y;Sarashina-Kida H;Nishide M;Hosokawa T;Kato Y;Hayama Y;Kinehara Y;Okuno T;Takamatsu H;Hirano T;Shima Y;Narazaki M;Kurosaki T;Toyofuku T;Kumanogoh A
• 通讯作者: Kumanogoh A

Leucine-Rich Repeat Kinase 1 Regulates Autophagy through Turning On TBC1D2-Dependent Rab7 Inactivation

• DOI: 10.1128/mcb.00085-15
• 发表时间: 2015-06
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: T. Toyofuku;Keiko Morimoto;S. Sasawatari;A. Kumanogoh