糖尿病高血糖下における病的血管新生の腫瘍進行への寄与とそのメカニズムの解明

阐明糖尿病高血糖下病理性血管生成对肿瘤进展的贡献及其机制

• 批准号: 15J40132
• 负责人: 長柄(田井) 育江
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-07-29 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J40132/
• 关键词: 腫瘍血管; vessel nomalization; Bevacizumab; 肥満; 糖尿病; 血管新生; VEGF; 網膜血管

通常食摂取マウスと高脂肪食摂取マウスに生着したxenograft腫瘍内の血管を蛍光免疫染色により観察した。通常食摂取マウスと比較して高脂肪食摂取マウスでは腫瘍内血管が豊富で、拡張および蛇行した血管に加え、網目状に走行する細い血管も多く存在していた。通常食摂取マウスの腫瘍内血管はBevacizumabの投与により拡張が目立たなくなり、直線に近い走行へと変化した(Vessel Normalization)。一方、高脂肪食摂取マウスにBevacizumabを投与した場合には、腫瘍内血管のNormalizationは通常食摂取マウスと同様に起きているものの、腫瘍内血管の量は通常食摂取マウスのBevacizumab投与群と比較して豊富であった。鼠径部の脂肪組織の血管の走行や形態は食餌およびBevacizumabの投与によらず同様であったのに対し、高脂肪食摂取マウスの腫瘍近傍の脂肪組織の血管は通常食摂取マウスより低形成の傾向を示し、Bevacizumabの投与によりさらに形成が抑制される傾向にあった。切除不能・進行再発大腸癌に対して一次治療としてFOLFIRI±BevacizumabおよびUFT/LV/イリノテカン(TEGAFIRI)±Bevacizumabを用いた70例を対象とし、大腸癌患者における肥満とBevacizumabの効果の関係を解析した。奏効率は肥満群で有意に高く、ロジスティック回帰分析の結果、肥満は奏効率の独立した予測因子であった。Bevacizumab投与群を対象としたサブグループ解析でも、肥満群の奏効率は非肥満群と比べて有意に高かった。以上から、肥満環境下ではVEGFの高発現により腫瘍内血管が豊富に新生するが、抗VEGF抗体の投与によりそれがNormalizeされ、腫瘍内の血流および細胞障害性抗腫瘍薬の到達が改善した結果、抗腫瘍薬の効果が増強したものと解釈している。

通过荧光免疫染色观察到异种移植肿瘤中刻有正常和高脂饮食小鼠的血管。与正常的饮食小鼠相比，接受高脂饮食的小鼠是丰富的肿瘤内血管，除了扩张和蜿蜒的血管外，还有许多小血管，它们以网状形状传播。正常饮食小鼠中的肿瘤内血管因给药而不太明显，并转化为近线跑步（血管归一化）。另一方面，当贝伐单抗对高脂饮食的小鼠施用时，肿瘤内血管的归一化与正常饮食摄入的小鼠相同，但是与正常饮食饮食饮食的小鼠饮食中的小鼠相比，肿瘤内血管的数量大量发生。腹股沟区域中脂肪组织中血管的奔跑和形态与饮食和给药相似，而高脂饮食小鼠肿瘤附近的脂肪组织中的血管表现出比正常饮食中的脂肪症的趋势，并且比正常饮食中的脂肪症和bevacizumabababizababababababababababab teede ted teed teed的趋势相比。我们分析了肥胖症与贝伐单抗对70例结肠癌患者的影响，使用FOLFIRI±bevacizumab和UFT/LV/Irinotecan（tegafiri）±贝伐单抗作为一线治疗，用于不可切除和晚期再生性结肠癌。肥胖者组的反应率显着较高，逻辑回归分析表明肥胖症是反应率的独立预测指标。在对贝伐单抗治疗组的亚组分析中，肥胖组的反应率显着高于非肥胖组。从上面可以解释出，由于肥胖环境中VEGF的高表达，肿瘤内血管大量产生，但是抗VEGF抗体的施用使这一标准化，改善了肿瘤内的血液流动和细胞毒性抗肿瘤药物的到来，从而增强了抗抗肿瘤药物的有效性。

项目成果

Tspan18 contributes to the formation of the high-order architecture in retinal vascular development

Tspan18有助于视网膜血管发育中高阶结构的形成

• 发表时间: 2015
• 作者: Tai-Nagara Ikue;Yoshikawa Yusuke;Numata Naoko;Ando Tomofumi;Okabe Keisuke;Sugiura Yuki;Ieda Masaki;Takakura Nobuyuki;Nakagawa Osamu;Zhou Bin;Okabayashi Koji;Suematsu Makoto;Kitagawa Yuko;Bastmeyer Martin;Sato Kohji;Klein R?diger;Navankasattusas Sutip;Li D;田井育江;田井育江
• 通讯作者: 田井育江

Placental labyrinth formation in mice requires endothelial FLRT2/UNC5B signaling

小鼠胎盘迷路的形成需要内皮 FLRT2/UNC5B 信号传导

• DOI: 10.1242/dev.149757
• 发表时间: 2017
• 期刊: Development
• 影响因子: 4.6
• 作者: Tai-Nagara Ikue;Yoshikawa Yusuke;Numata Naoko;Ando Tomofumi;Okabe Keisuke;Sugiura Yuki;Ieda Masaki;Takakura Nobuyuki;Nakagawa Osamu;Zhou Bin;Okabayashi Koji;Suematsu Makoto;Kitagawa Yuko;Bastmeyer Martin;Sato Kohji;Klein R?diger;Navankasattusas Sutip;Li D
• 通讯作者: Li D

Tspan18 contributes to the formation of the high-ordered vascular architecture in the retina

Tspan18 有助于视网膜高序血管结构的形成

• 发表时间: 2015
• 作者: Tai-Nagara Ikue;Yoshikawa Yusuke;Numata Naoko;Ando Tomofumi;Okabe Keisuke;Sugiura Yuki;Ieda Masaki;Takakura Nobuyuki;Nakagawa Osamu;Zhou Bin;Okabayashi Koji;Suematsu Makoto;Kitagawa Yuko;Bastmeyer Martin;Sato Kohji;Klein R?diger;Navankasattusas Sutip;Li D;田井育江
• 通讯作者: 田井育江