Genotyp/Phänotyp-Charakterisierung der Inkretinresistenz (GIP, GLP-1) bei prädiabetischen Kohorten

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Die Inkretine GIP und GLP-1 stimulieren die Insulinsekretion. Die Wirkung von GIP ist bei Typ 2 Diabetes und Prädiabetes aufgehoben, die von GLP-1 abgeschwächt. Unklar ist, ob ein spezifisch vermindertes Inkretinsignal oder eine andere Signalwege bedingte Sekretionsstörung der ß -Zelle dieses Phänomen bedingt. Ziel des Projektes ist die Genotyp/Phänotyp-Charakterisierung der Inkretinresistenz (IR) bei Prädiabetes (PDM). Ausgangsbasis sind DNA-Proben und detaillierte Phänotypisierungsdaten einer Kohorte von PDM (n=~1500). Einerseits sollen in schon charakterisierten Indexkollektiven die Promotorregionen der Kandidatengene GIP- und GLP-1-Rezeptor auf das Vorliegen von Polymorphismen untersucht werden (1. Sequenzierung einer Indexgruppe [n=- 50-100], 2. funktionelle SNP-Validierung im großen Kollektiv). Andererseits sollen mittels Sekretionsclamps bei Trägern der KIR6.2, SUR1, IRS-1, IRS-2, Calpain, Adiponectin, AdipoR 1/2 und PRAR¿ Polymorphismen untersucht werden, welche Rolle diese sekretionsrelevanten Diabeteskandidatengene und ihre Interaktion für die Entstehung der IR spielen. Die hierzu notwendigen sehr großen Kohorten stehen im Rahmen von Netzwerken (z.B. EUGENE2) zur Verfügung. Die Ergebnisse werden dann an Daten und Proben dieser Netzwerke validiert. Als Langzeitperspektive sollen Ergebnisse in prospektiven Interventionsstudien (TU-LIP, EUGENE2) weiter validiert werden.