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抗がん活性を有するジテルペン配糖体コチレニンＡおよび類縁体の収束的合成法開発

具有抗癌活性的二萜糖苷Cotylenin A及其类似物的聚合合成方法的建立

基本信息

批准号：
16J01810
负责人：
桑田和明
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J01810/
关键词：
天然物合成コチレニンA 収束的合成マクマリーカップリング

项目摘要

優れた抗がん活性と興味深い作用機序を有し、天然からの供給が絶たれているコチレニンAの合成研究を行った。コチレニンAの合成上最大の課題は、特徴的な5-8-5員環骨格をいかに構築するかであり、本年度はこの課題の解決に取り組んだ。前年度合成した八員環形成前駆体であるチオカルバマートを基質としラジカル環化を検討した。一般に広く用いられる水素化トリブチルスズおよびAIBNで環化を試みたところ、目的物は全く得られず、チオカルバモイル基の除去と水素化のみが観測された。望む環化が進行しないのは水素化トリブチルスズの反応性が高すぎたためと考え、種々の水素化剤を検討した結果、トリストリメチルシリルシランを用いた場合、低収率ながら八員環形成が進行しトリエンが得られることを見出した。しかし、ラジカル開始剤および溶媒の検討による本反応の収率改善は困難であった。また、生成物をコチレニンAの骨格へ誘導するにはエキソメチレンの除去を必要とする。そこで、ラジカル環化に替え、ケトアルデヒドの分子内マクマリーカップリングによるトリエンの合成を試みることとした。予備検討から低原子価チタンを用いると基質および生成物が分解するという知見を得たため、穏和な条件で反応が進行する低原子価サマリウムでカップリングを試みた。本反応では、目的とする環化体は得られなかったものの、副反応としてケトンα位の過剰還元が進行することが明らかとなった。そこで過剰還元の抑制を目的に金属種をバナジウムに変更し、溶媒および添加剤を検討したところ、THF中、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノンを添加する条件で望む環化が進行することを見出し、コチレニンAが有する5-8-5員環骨格の構築に成功した。

The mechanism of anti-tumor activity and anti-tumor activity is studied. The biggest problem in the synthesis of A is the construction of the characteristic 5 - 8 - 5-membered ring structure. This year, the solution of this problem is selected. The previous year's eight-member ring formation precursor was discussed. Generally speaking, the target substance is completely recovered from the water, and the water is removed from the water. In the case of cyclization, the formation of an eight-member ring is carried out at a low rate. It is difficult to improve the yield of the original reaction after the solvent is removed. The product is a natural product. It is necessary to remove it. At this moment, we are trying to combine the transformation of rajkal cyclization and the integration of the internal control of katoya ardek. In preparation for the discussion, the substrate and the product are decomposed, and the conditions for the reaction are determined. This is the first time that a chemical compound has been prepared. For the purpose of reducing the amount of metal species, the solvent and additive are discussed in detail. In THF, the conditions for the formation of a 5 - 8-member ring structure are discussed in detail.