ＴＲＡＦ５による炎症性腸疾患の発症制御

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これまでの研究から、TRAF5欠損マウスではDSS腸炎が減弱することを見出していた。骨髄キメラマウスへのDSS投与から、腸管上皮細胞(IEC:Intestinal epithelial cell)におけるTRAF5の発現がNF-κB依存的な遺伝子発現を介して、腸炎の制御に関与することを明らかにした。さらに、詳細なメカニズムとして、DSS投与後のTRAF5欠損IECにおけるプロテアソーム依存的なTRAF2のタンパク質発現の顕著な減弱が認められ、さらに、TNF-αおよびIFN-γでプライミングしたTRAF5欠損MEF細胞は、TNF-α/TNFR1/TRAF2/5/NF-κBの活性化の障害を示した。以上のことから、IECにおいて、TRAF5がプロテアソームを介したTRAF2の発現により腸炎の制御に関与することが示唆された。今後、TRAF5によるTRAF2の発現制御の詳細な分子メカニズムを解析する必要がある。TRAF5欠損マウスでは、野生型と比較して皮膚の創傷治癒の促進が認められた。そこで創傷部位に浸潤する細胞群を評価したところ、TRAF5欠損マウスでは形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cell: pDC)が有意に浸潤した。定常状態では皮膚におけるpDCに差は認められないことから、ケモカイン受容体の発現を解析した。その結果、TRAF5欠損pDCのCXCR3の発現およびリガンドに対する走化性の有意な亢進が認められた。また、CXCR3の特異的阻害剤の添加により遺伝子型に関わらずCXCR3を介したpDCの走化性の阻害と、阻害剤非投与群で観察された創傷治癒の促進が認められず、TRAF5欠損マウスの創傷治癒の促進がpDCのCXCR3に起因することが示唆された。以上より、TRAF5がpDCの機能を制御し皮膚の恒常性維持に関与するという新たな分子機構を発見した。