パーキンソン病病因遺伝子ＬＲＲＫ２のリソソーム恒常性維持における機能

帕金森病致病基因LRRK2在维持溶酶体稳态中的作用

• 批准号: 16J05538
• 负责人: 江口 智也
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J05538/
• 关键词: LRRK2; リソソーム; Rab GTPase; パーキンソン病

本研究は家族性パーキンソン原因遺伝子の1つであるLeucine-rich repeat kinase (LRRK2)の正常機能を解明することを目指したものである. LRRK2は主に細胞質に局在するが一部の細胞で肥大化したリソソームに局在していることが明らかとなった. クロロキン処理によりリソソームを人為的に肥大化させるとLRRK2はリソソーム膜上へリクルートされた. この際LRRK2の基質として同定されていたRab10のリン酸化も亢進したことからLRRK2はリソソームストレス応答分子であると考えられた. LRRK2のリソソーム局在にはRab7L1(パーキンソン病リスク遺伝子座にコードされ, LRRK2と相互作用することが知られている)およびATG5, 7が関与することが示唆された. LRRK2のキナーゼ活性の基質として複数のRab GTPaseが報告されていた. LRRK2のリソソームストレス応答におけるRab GTPaseとの関係を解析した. その結果Rab8, Rab10はLRRK2のキナーゼ活性依存的にリソソームにリクルートされることが明らかとなった. knockdown実験よりRab7L1, LRRK2, Rab8/10はクロロキン処理時にリソソーム肥大化を負に, リソソームエキソサイトーシスを正に制御していることが明らかとなった. LRRK2のノックアウトマウスは加齢依存的な近位尿細管上皮細胞リソソームの異常を呈することが知られており, 本研究と合わせて考えるとLRRK2はリソソームストレスに応答しRab GTPaseのリン酸化を介しリソソームの恒常性を維持していると考えられる. 加えてRab GTPaseの局在, 機能がリン酸化により制御されるという新しい制御メカニズムも明らかとなった.

In this study, the causes of familial dysphagia were not known. The normal Leucine-rich repeat kinase (LRRK2) was able to understand the etiology of dysentery. The LRRK2 master cell office is in the first department to enlarge the cell and make it clear that it is important to know that. The equipment is designed to improve the quality of the human-made equipment. The LRRK2 filter is used to reduce the pressure on the membrane. According to the international LRRK2 system, Rab10 acidification increases the concentration of acid, LRRK2, acid, molecular weight, molecular weight, etc. In the case of LRRK2, ATG5, 7, ATG5, 7, ATG5, ATG5. The LRRK2 report is based on the number of copies of the Rab GTPase report. LRRK2 said that she would answer the question of Rab GTPase analysis. The results show that Rab8, Rab10, LRRK2, and activity are dependent on the activity of each other. Knockdown monitoring system Rab7L1, LRRK2, Rab8/10 monitoring system is required to improve the performance of the system. The proximal urethral epithelium cells that are dependent on LRRK2 are known to be highly sensitive. In this study, we studied the effects of Rab GTPase acidification on the maintenance of cell constancy. In this study, we studied the effects of Rab GTPase acidification on the maintenance of homeostasis. With the addition of the Rab GTPase system, you will be able to improve the performance of the new system.

项目成果

The dynamic changes in the localization of LRRK2 in macrophage cells

巨噬细胞中LRRK2定位的动态变化

• 发表时间: 2016
• 作者: Satoshi Ansai;Koji Mochida;Shingo Fujimoto;Daniel F. Mokodongan;Atsushi J. Nagano;Kazunori Yamahira;Jun Kitano;江口智也;Tomoya Eguchi
• 通讯作者: Tomoya Eguchi

パーキンソン病病因遺伝子産物LRRK2のリソソーム恒常性維持における役割

帕金森病致病基因产物LRRK2在维持溶酶体稳态中的作用

• 发表时间: 2018
• 作者: Satoshi Ansai;Koji Mochida;Shingo Fujimoto;Daniel F. Mokodongan;Atsushi J. Nagano;Kazunori Yamahira;Jun Kitano;江口智也
• 通讯作者: 江口智也