パーキンソン病病因遺伝子ＬＲＲＫ２のリソソーム恒常性維持における機能

本研究は家族性パーキンソン原因遺伝子の1つであるLeucine-rich repeat kinase (LRRK2)の正常機能を解明することを目指したものである. LRRK2は主に細胞質に局在するが一部の細胞で肥大化したリソソームに局在していることが明らかとなった. クロロキン処理によりリソソームを人為的に肥大化させるとLRRK2はリソソーム膜上へリクルートされた. この際LRRK2の基質として同定されていたRab10のリン酸化も亢進したことからLRRK2はリソソームストレス応答分子であると考えられた. LRRK2のリソソーム局在にはRab7L1(パーキンソン病リスク遺伝子座にコードされ, LRRK2と相互作用することが知られている)およびATG5, 7が関与することが示唆された. LRRK2のキナーゼ活性の基質として複数のRab GTPaseが報告されていた. LRRK2のリソソームストレス応答におけるRab GTPaseとの関係を解析した. その結果Rab8, Rab10はLRRK2のキナーゼ活性依存的にリソソームにリクルートされることが明らかとなった. knockdown実験よりRab7L1, LRRK2, Rab8/10はクロロキン処理時にリソソーム肥大化を負に, リソソームエキソサイトーシスを正に制御していることが明らかとなった. LRRK2のノックアウトマウスは加齢依存的な近位尿細管上皮細胞リソソームの異常を呈することが知られており, 本研究と合わせて考えるとLRRK2はリソソームストレスに応答しRab GTPaseのリン酸化を介しリソソームの恒常性を維持していると考えられる. 加えてRab GTPaseの局在, 機能がリン酸化により制御されるという新しい制御メカニズムも明らかとなった.

本研究は家族性パーキンソン原因遺伝子の1つであるLeucine-rich repeat kinase (LRRK2)の正常機能を解明することを目指したものである. LRRK2は主に細胞質に局在するが一部の細胞で肥大化したリソソームに局在していることが明らかとなった. クロロキン処理によりリソソームを人為的に肥大化させるとLRRK2はリソソーム膜上へリクルートされた. この際LRRK2の基質として同定されていたRab10のリン酸化も亢進したことからLRRK2はリソソームストレス応答分子であると考えられた. LRRK2のリソソーム局在にはRab7L1(パーキンソン病リスク遺伝子座にコードされ, LRRK2と相互作用することが知られている)およびATG5, 7が関与することが示唆された. LRRK2のキナーゼ活性の基質として複数のRab GTPaseが報告されていた. LRRK2のリソソームストレス応答におけるRab GTPaseとの関係を解析した. その結果Rab8, Rab10はLRRK2のキナーゼ活性依存的にリソソームにリクルートされることが明らかとなった. knockdown実験よりRab7L1, LRRK2, Rab8/10はクロロキン処理時にリソソーム肥大化を負に, リソソームエキソサイトーシスを正に制御していることが明らかとなった. LRRK2のノックアウトマウスは加齢依存的な近位尿細管上皮細胞リソソームの異常を呈することが知られており, 本研究と合わせて考えるとLRRK2はリソソームストレスに応答しRab GTPaseのリン酸化を介しリソソームの恒常性を維持していると考えられる. 加えてRab GTPaseの局在, 機能がリン酸化により制御されるという新しい制御メカニズムも明らかとなった.