選択的オートファジーによる白血病幹細胞制御機構の解明

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本研究の目的は、選択的オートファジーと幹細胞性との関わりを明らかにすることである。本年度は、選択的オートファジー経路において基質分解を仲介するｐ６２が造血幹細胞で果たす役割を明らかにするため、造血組織特異的に遺伝子をノックアウトするマウスモデルの解析を行った。胎児期から遺伝子が欠損されるp62-floxed;Vav-Crepマウス、およびpoly(I:C)p投与により欠損されるp62-floxed;Mx1-Creマウスの解析を実施した。p62はアミノ酸刺激によるmTORシグナル経路において重要であるという報告があることから（Mol. Cell, 44, 134-146, 2011）、Small GTPaseでmTORC1の活性化因子であるRhebとp62の二つを欠損させたRheb-floxed; p62-floxed; Mx1-Creマウスについて解析を行った。オートファジー遺伝子であるAtg５を造血組織特異的に胎児期から欠損したマウスは、造血幹細胞が減少し、深刻な造血障害が見られ、死に至る（Cell Death Discovery, 1, 15008, 2015）。別のオートファジー遺伝子であるAtg7を造血組織特異的に胎児期から欠損したマウスでも、同様に深刻な造血障害が起こることが明らかとなっている。(J. Exp. Med., 208, 455, 2011)。 p62はそれ自身がオートファジーで選択的に分解される基質であり、オートファジーが阻害されると蓄積する。オートファジー阻害でみられる造血幹細胞機能への影響が、p62を介したものであるかを明らかにするために、Atg5とp62のダブルノックアウトマウスを用意し、解析を実施した。これらの解析の結果、p62欠損が影響を及ぼすかどうか明らかにすることができた。