強迫性障害の病態および治療におけるセロトニン神経活動性変化によるメタ可塑性の関与

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本年度も引き続き、強迫性障害の病態、治療におけるセロトニンシグナルの関与について検討を行った。前年度に作成した強迫性障害モデルマウスを用いてSSRIによる思考柔軟性の改善メカニズムの検討を行ったところ、SSRIの長期・高用量投与はT字迷路の逆転学習試験においてモデルマウスの逆転学習効率を改善させたことから、SSRIの長期・高用量投与による思考柔軟性の改善メカニズムついて、セロトニンシグナルの変動に着目して検討を行った。すると、セロトニン受容体のうち、5-HT2C受容体遮断薬の全身投与は、短期間の投与でもSSRIの長期・高用量投与と同様の逆転学習効率の改善作用を示した。こうした5-HT2C受容体遮断薬の作用メカニズムの検討のため、SSRIの長期・高用量投与で神経活動性の改善が認められている外側眼窩前頭皮質(lOFC)の錐体神経から電気生理学的に記録を行ったところ、記録液中に5-HT2C受容体遮断薬を添加することで、モデルマウスのlOFC錐体神経への抑制性入力の増加、および錐体神経自身の神経活動性の低下(正常化)が認められた。また、上記の5-HT2C受容体遮断薬の作用は、SSRIの長期・高用量投与をあらかじめ行っていた場合では認められなかった。以上の結果より、SSRIの長期・高用量投与は、lOFCの5-HT2C受容体シグナルの低下を介してlOFCの錐体神経活動を正常化させ、モデルマウスで生じた思考柔軟性の低下を改善させることが示唆される。