新規の光感受性タンパク質を利用した神経回路形成メカニズムの解明

使用新型光敏蛋白阐明神经回路形成机制

基本信息

批准号：
16J08137
负责人：
周至文
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-22 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J08137/
关键词：
アストロサイト cAMP 海馬てんかん記憶光遺伝学 cyclic AMP グリア

项目摘要

本研究は、申請者が作製に携わり、有用性を検証したアストロサイト特異的に光活性化アデニル酸シクラーゼ（PAC）を発現する遺伝子改変マウスを利用し、海馬に局所的な青色光刺激を与え、海馬のアストロサイトのcAMP濃度を上昇させた場合、海馬の機能へ与える影響を調べた。本研究は、海馬が司る空間記憶およびてんかん発作感受性について検証した。空間記憶形成時海馬アストロサイトのcAMP濃度を一時的に上昇させた場合、記憶がより長く保持され、記憶形成が促進されるという結果が得られた。一方、記憶形成した一日後に海馬アストロサイトのcAMPを上昇させた場合、記憶成績が低下し、記憶保持が阻害されるということが示唆された。そのメカニズムを検証した結果、アストロサイトのcAMP上昇によって神経細胞のNMDA受容体が活性化され、神経細胞およびシナプス可塑性が誘導されることが示唆された。この結果はアストロサイトのcAMPシグナルがタイミングによって双方向に記憶に影響することを初めて示した。そして、アストロサイトのcAMPシグナルがNMDA受容体を活性化し、神経活動およびシナプス可塑性を誘導するという新たな経路を同定した。また、てんかん発作感受性について調べたところ、海馬アストロサイトのcAMP濃度上昇が薬物によって誘導された急性てんかん発作の程度を軽減したことを発見した。本研究はグリア細胞を急性的に操作することでてんかん発作を抑制する初めて研究となる。この発見はグリア細胞に着目することでてんかん発作の対処法または難治性てんかんの治療に進歩をもたらす可能性を秘めている。本研究は、海馬アストロサイトのcAMPシグナルに着目し、光遺伝学的な制御によって海馬の複数の機能に影響与えることを発見した。

This study used genetically modified mice that express astrocyte-specific photoactivated adenylate cyclase (PAC) that the applicant was involved in the production and verified its usefulness, and investigated the effect of local blue light stimulation on hippocampal functions when the hippocampal astrocytes were given local blue light stimulation and increased cAMP concentrations in hippocampal astrocytes.这项研究检查了海马控制控制的空间记忆和癫痫发作易感性。在空间记忆形成期间，暂时增加海马星形胶质细胞的cAMP浓度会导致记忆力保留更长，并促进了记忆形成。另一方面，建议如果在记忆形成后一天增加海马星形胶质细胞的训练营，记忆力表现将降低，并且保留记忆力将被抑制。该机制得到了验证，并建议星形胶质细胞的cAMP抬高激活神经元中的NMDA受体，从而诱导神经元和突触可塑性。该结果首次表明，星形胶质细胞的cAMP信号与时机在双向双向上影响记忆。然后，我们确定了一种新的途径，在该途径中，星形胶质细胞营地信号激活NMDA受体并诱导神经活动和突触可塑性。此外，当我们研究癫痫发作的敏感性时，我们发现海马星形胶质细胞中的cAMP水平提高会降低由药物引起的急性癫痫发作的严重程度。这项研究将是首次通过急性操纵神经胶质细胞抑制癫痫发作的研究。这一发现有可能通过专注于神经胶质细胞来处理如何处理癫痫发作或治疗难治性癫痫。这项研究的重点是海马星形胶质细胞中的cAMP信号，发现光遗传控制会影响海马的多个功能。