新規カルモジュリン関連タンパク質の高血圧症に対する臨床応用に向けた基礎研究

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これまでカルモジュリン関連タンパク質であるhistone deacetylase (HDAC)4及びeukaryotic elongation factor 2 (eEF2) kinase (eEF2K)に着目し、高血圧症とそれに併発する心肥大の病態における役割について検討してきた。自然発症高血圧ラット(SHR)脳組織HDAC4のタンパク質発現レベルが正常血圧ラットと比較し高いこと、心肥大モデル動物の心臓組織においてeEF2K発現及び活性が亢進し、その特異的基質であるeEF2のリン酸化が亢進(不活性化)していることを明らかにした。しかし、それぞれの病態におけるHDAC4及びeEF2K/eEF2の役割は明らかでなかったため、その解明を目的として更なる検討を行った。以下にその概要を示す。①脳卒中易発性自然発症高血圧ラット(SHRSP; SHRの亜型)の脳室内にHDAC4阻害薬MC1568を長期投与した。その結果、SHRSP延髄におけるHDAC4発現及びリン酸化亢進が抑制され、心収縮力の低下及び左室壁の菲薄化(心不全)が認められた。加えてSHRSPにおける尿中ノルアドレナリン排泄が抑制される傾向を示した。よってSHRSP延髄で高発現するHDAC4は交感神経依存的に心収縮力を増強し、高血圧病態における循環動態を維持している可能性が示唆された。②心肥大の進展に伴う微小血管密度の低下により、心筋細胞におけるグルコース飢餓(glucose depletion; GD)が生じる。そこでGD誘発H9c2心筋芽細胞死におけるeEF2K/eEF2の役割を検討した。その結果eEF2K/eEF2シグナルは、AMP-activated protein kinaseαリン酸化亢進によるオートファジーの促進を介して、GDによるH9c2細胞死(アポトーシス)を抑制的に制御することが初めて明らかとなった。