Cis-agierende DNA-Sequenzelemente der GLI-Gene und damit interagierende Faktoren zur spatio-temporalen Steuerung der Expression

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Transkriptionsfaktoren der GLI-Genfamilie setzen während der Embryonalentwicklung zur Musterbildung durch Hedgehog-Moleküle gerichtet ausgesandte Signale in Aktivierung oder Repression von Zielgenen um. Dabei müssen ihre Gene orts- und zeitgerecht in der richtigen Menge transkribiert und translatiert werden. Es ist ungeklärt, wie diese Expression der GLI-Gene gesteuert wird. Wir werden im geplanten Vorhaben Enhancer-Elemente für GLI3 und GLI1 identifizieren und funktionell charakterisieren, sowie Faktoren suchen, die durch Interaktion an diesen Bindungsstellen Ort, Zeitpunkt und Quantität der Expression steuern. Durch das Entdecken von Faktoren, die die Expression dieser wichtigen Transkriptionsfaktoren regulieren, soll eine Beitrag zum Verständnis der Musterbildung bei der Realisierung des Körperplans geleistet werden. Zugleich soll die Frage nach der Funktion hochkonservierter, nicht codierender DNA-Sequenzen im Genbereich beantwortet werden. Der Vergleich der Steuerung zweier paraloger Gene soll zeigen, ob ein in der Evolution konservierter Steuercode für ort- und zeitgleiche Expression genutzt wird. Mutationsanalysen in den Steuerelementen bei GLI3Morphopathien, die nicht durch Mutationen in codierenden Abschnitten erklärt werden können, sollen Auskunft geben, ob diese regulierenden Sequenzen mit der Pathogenese von Entwicklungsstörungen assoziiert sein können.