ＤＵＸ４融合遺伝子陽性Ｂ細胞性急性リンパ性白血病の病態解明

DUX4融合基因阳性B细胞急性淋巴细胞白血病病理学的阐明

• 批准号: 17J10130
• 负责人: 田中 庸介
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10130/
• 关键词: 急性リンパ性白血病; エピゲノム; 転写活性

本研究はDUX4融合遺伝子を有する白血病におけるDUX4融合遺伝子の機能の解明を目標としている。昨年度までの研究では急性リンパ性白血病(ALL)におけるDUX4融合遺伝子の転写活性についてRNA-seq,ChIP-seq,ATAC-seqを用いて検討した。本年度はDUX4融合遺伝子を持つ白血病細胞株NALM6を用いたRNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seqを統合した解析を行った。まずATAC-seqでDUX4-IGHノックダウン前とノックダウン後のクロマチン状態を比較した際にATACのピークが増加する領域の結合モチーフを調べたところ、B細胞の分化に関わる転写因子の結合モチーフが多く認められた。それらの発現はDUX4-IGHノックダウン前後で上昇しており、臨床検体でも同様のパターンを認め、DUX4-IGHによるこれらの分化関連遺伝子の発現抑制が分化抑制に関連していることが示唆された。また、DUX4融合蛋白によるスーパーエンハンサー制御を検討した。スーパーエンハンサーを有する遺伝子のうち、DUX4融合蛋白の存在によって発現が亢進し、DUX4-IGHノックダウン前後で顕著にヒストンマークおよびATACシグナルが変化する遺伝子を同定した。この遺伝子のノックダウン、あるいは遺伝子がコードする蛋白の阻害剤投与でNALM6の増殖が低下することも確認しており、DUX4-IGHの標的ターゲットの一つと考えられた。また、昨年度から検討している、DUX4-IGHと結合するエピジェネティック制御に関わるタンパク群について機能解析を進めた。これらの蛋白のChIP-seqを行い、DUX4-IGHとの相互作用について確認した。以上の解析結果をDUX4-IGH陽性のALL患者検体を用いたPDXでも確認を行った。

The purpose of this study was to elucidate the function of DUX4 fusion gene in leukemia. In the past year, research has been conducted on the use of RNA-seq,ChIP-seq,ATAC-seq in acute leukemia (ALL). This year, DUX4 fusion gene was used to analyze the integration of RNA-seq, ChIP-seq and ATAC-seq in leukemia cell line NALM6. ATAC-seq, DUX4-IGH, DUX4-IGH, DUX4-IGH The expression of DUX4-IGH was increased before and after treatment, and the expression of DUX4-IGH was inhibited by differentiation inhibition. DUX4 fusion protein is the most important protein in human body. The expression of DUX4 fusion protein was enhanced by the presence of DUX4 fusion protein, and the expression of DUX4 fusion protein was determined by ATAC fusion protein. The protein inhibitor and NALM6 promoter were identified as the target of DUX4-IGH. DUX 4-IGH is a combination of DUX 4-IGH, DUX4-IGH and DUX 4-IGH. The interaction between DUX4-IGH and ChIP-seq was confirmed. All patients with DUX4-IGH positive were identified with PDX.

项目成果

DUX4-IGH融合遺伝子陽性B細胞急性リンパ性白血病における転写活性解析

DUX4-IGH融合基因阳性B细胞急性淋巴细胞白血病转录活性分析

• 发表时间: 2018
• 作者: 田中 庸介;河津 正人;安田 貴彦;早川 文彦;清井 仁;直江 知樹;間野 博行
• 通讯作者: 間野 博行

Chromatin Architecture Modulation in B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Carrying DUX4 Fusions

携带 DUX4 融合的 B 细胞急性淋巴细胞白血病的染色质结构调节

• 发表时间: 2019
• 作者: Yosuke Tanaka;Masahito Kawazu;Satoshi Inoue;Shinya Kojima;Ueno Toshihide;Toshiaki Uno;Moe Tamura;Susumu Goyama;Toshio Kitamura;Shinichi Morishita;Hiroyuki Mano
• 通讯作者: Hiroyuki Mano