クロマチンリモデリングによる幹細胞老化と癌の制御機構の解明

通过染色质重塑阐明干细胞衰老和癌症的控制机制

• 批准号: 17J02669
• 负责人: 仁田 暁大
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J02669/
• 关键词: CHD8; 造血幹細胞; p53; 老化

組織幹細胞の老化は種々の疾患やがんなどの加齢関連疾患の発症に深く関与している。近年、老化した組織幹細胞の機能を回復することで、これらの疾患が治療できる可能性が示唆されている。ATP依存性クロマチンリモデリング因子CHD8は癌抑制タンパク質p53に結合し、アポトーシスを抑制することで、発生期の器官形成に重要な役割を果たしていことが明らかとなっており、またp53依存的な細胞老化も抑制することが示唆されている。さらに、CHD8は、自閉スペクトラム症の患者で最も変異率の高い遺伝子であり、神経発生にも重要な機能を持つことが知られている。一方で、CHD8は神経細胞以外の組織にも広く発現するため、広汎な遺伝子発現調節機構が推定されるが、その全貌は多くが不明である。本研究では、CHD8による幹細胞老化制御機構の全貌の解明を目的としている。CHD8は造血幹細胞において高発現し、血液細胞特異的にCHD8を欠損したマウスは造血幹細胞の増加、一部の老化関連遺伝子の発現上昇、幹細胞性の減弱などの老化個体の造血幹細胞と類似する表現型を示すことが明らかとなった。また、血液細胞特異的CHD8欠損造血幹細胞の細胞周期はG1期で停止していることや、アポトーシスが亢進していることが明らかとなった。さらに、血液細胞特異的CHD8欠損造血幹細胞の微量RNA-seq.を行った結果、p53の種々の下流遺伝子の発現上昇が認められた。そこで、CHD8/p53ダブルノックアウトマウスを作製し、種々の解析を行うと、その多くの表現型が完全ではないものの顕著に抑えられ、造血幹細胞の機能が回復することが明らかとなった。つまり、造血幹細胞においてCHD8はp53の負の制御因子として機能することで、造血幹細胞の幹細胞性維持機構に重要な機能を果たすことが示唆され、その制御は個体老化による造血幹細胞の機能低下を回復させる可能性が示唆された。

Aging of tissue stem cells is deeply related to the development of diseases associated with aging. In recent years, the function of aging tissue stem cells has been restored, and the possibility of treatment for these diseases has been demonstrated. ATP-dependent cell growth factor CHD 8 inhibits the growth and development of cells in response to p53 binding. In addition, CHD 8 patients with autism have the highest rates of genetic diversity and important functions in neurogenesis. In one case, CHD 8 was found in tissues other than neurons, and the regulatory mechanism for gene expression was presumed to be unknown. The aim of this study is to elucidate the overall mechanism of stem cell aging control in CHD 8. CHD 8 is highly expressed in hematopoietic stem cells, blood cell-specific CHD 8 is impaired, hematopoietic stem cells are increased, some age-related genes are increased, stem cell characteristics are weakened, and hematopoietic stem cells in aging individuals are similar. Blood cell-specific CHD 8 deficient hematopoietic stem cell cell cycle arrest in G1 phase In addition, blood cell-specific CHD 8 deficient hematopoietic stem cells trace RNA-seq. results, p53 seed and downstream gene expression increased. For example, CHD8/p53 can be used to control, analyze and analyze the phenotype of hematopoietic stem cells, and restore the function of hematopoietic stem cells. The function of the negative regulatory factor of p53 in hematopoietic stem cells and CHD 8 indicates the possibility of recovery of hematopoietic stem cell dysfunction due to the important function of hematopoietic stem cell maintenance mechanism and the regulation of individual aging.

项目成果

クロマチンリモデリング因子CHD8による幹細胞老化の防止機構の解明

阐明染色质重塑因子CHD8预防干细胞衰老的机制

• 发表时间: 2017
• 作者: 仁田 暁大;西山 正章;武藤 義治;片山 雄太;中山 敬一
• 通讯作者: 中山 敬一