病原細菌のⅢ型分泌機構を特異的阻害するＡｕｒｏｄｏｘ類の全合成と構造活性相関研究

特异性抑制病原菌Ⅲ型分泌机制的Aurodox菌种全合成及构效关系研究

• 批准号: 17J03404
• 负责人: 渡邊 彰人
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J03404/
• 关键词: 全合成; 構造活性相関; 抗感染症治療薬

本研究では、in vivo試験およびin vitro試験において高活性かつ高選択性を示した、共存薬Aurodoxの新規合成経路の確率および、構造活性相関の解明ならびに、新規誘導体の合成を行うことで、Aurodoxをリードとした新規抗感染症治療薬創製を最終目標としている。昨年度に引き続き、起用的化合物であるAurodoxの効率的な全合成を行うため、多くの天然物が有している代表的な骨格を含む３つのフラグメントに分割して、それぞれのフラグメントの合成を行うこととしている。すでに、３つに分割したフラグメントのうち２つのフラグメントの合成を昨年度までに完了したことを報告している。本年度では、残りのフラグメントの合成をおよびすでにごうせいの完了をしたピりドンフラグメントの合成経路の改善を行った。まず、ピりドンフラグメントの合成では、以前報告した合成経路は、酸化反応や還元反応を繰り返し行っているため工程数が多くなってしまい非効率である。そこで、ピりドンフラグメントおよびその他のフラグメントに含まれる三置換オレフィン含有ジエンは同一の手法で構築し効率的合成が可能であると考え新規合成法を検討した。すなわち、プロパルギルアルコールに対してカルボメタル化で生じたビニルメタル中間体を調整し、ビニルハライドとパラジウム触媒を用いてクロスカップリングを行うことで、三置換オレフィンを高収率で得た。このことから従来の合成ほうに比べて５工程の削減に成功した。続いて、残りのフラグメントの合成着手し、先ほど述べた三置換オレフィンの合成法を用いて、ジエンを合成した後、種々官能基変換を行うことで、中間体ではあるものの、最終工程の段階までの合成を完了した。

This study で および, in vivo experiment およびin Vitro test に お い て highly active か つ high sentaku を shown し た, coexistence 薬 Aurodox の new rules on synthetic の 経 road of probabilistic お よ び, tectonic activity phase masato の interpret な ら び に line, new rules induced の synthetic を う こ と で, Aurodox を リ ー ド と し た 薬 created new rules anti adapting just-in-time inventory treatment を ultimate goal と し て い る. Yesterday's annual に lead き 続 き, use of compound で あ る Aurodox の line working rate of all synthetic を な う た め, multiple く の natural things が have し て い る represent な bone を containing む 3 つ の フ ラ グ メ ン ト に segmentation し て, そ れ ぞ れ の フ ラ グ メ ン ト の synthetic line を う こ と と し て い る. す で に, 3 つ に segmentation し た フ ラ グ メ ン ト の う ち 2 つ の フ ラ グ メ ン ト の synthetic を yesterday annual ま で に finished し た こ と を report し て い る. This year で は and residual り の フ ラ グ メ ン ト の synthetic を お よ び す で に ご う せ い の finished を し た ピ り ド ン フ ラ グ メ ン ト の synthetic 経 road line の improve を っ た. ま ず, ピ り ド ン フ ラ グ メ ン ト の synthetic で は, previous reports し た synthetic は 経 road, acidification of the 応 や also yuan against 応 を Qiao り return line し っ て い る た め engineering more than several が く な っ て し ま い non working rate で あ る. そ こ で, ピ り ド ン フ ラ グ メ ン ト お よ び そ の he の フ ラ グ メ ン ト に containing ま れ る three replacement オ レ フ ィ ン contains ジ エ ン は same の gimmick で build し combination が sharper rate can be で あ る と え test new rules synthesis を beg し 検 た. す な わ ち, プ ロ パ ル ギ ル ア ル コ ー ル に し seaborne て カ ル ボ メ タ ル change で raw じ た ビ ニ ル メ タ ル intermediates を adjust し, ビ ニ ル ハ ラ イ ド と パ ラ ジ ウ ム catalyst を with い て ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ を line う こ と で, three replacement オ レ フ ィ ン た で を 収 high rate. <s:1> と ら従 ら従 to <s:1> synthesize ほうに more successfully <s:1> た than べて5 engineering <s:1> reduce に. 続 い て and residual り の フ ラ グ メ ン ト の synthesis to し, first ほ ど above べ た three replacement オ レ フ ィ ン の synthesis を with い て, ジ エ ン を synthetic し た, kind of 々 faculties base - line in を う こ と で, intermediates で は あ る も の の, final project の Duan Jie ま で の synthesis finished を し た.