腫瘍血管選択的遮断薬ＣＡ４Ｐのイヌの血管内皮細胞および腫瘍に対する影響の検討

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昨年度の結果から得られた、CA4Pの選択的遮断効果は、腫瘍血管におけるVEカドヘリンの接着活性の低下に起因するという仮説を、in vivoで検証した。そのために、イヌの骨肉腫細胞株移植マウスにCA4PおよびVEカドヘリン中和抗体 を投与し、血流遮断効果および抗腫瘍効果を検討した。腫瘍移植マウスを (1) コントロール群 、(2) 低濃度CA4P (30 mg/kg) 投与群、(3) VEC NAb（40 µg/匹) 投与群、(4) (2)および(3)の併用群、(5) 高濃度CA4P (100 mg/kg) 投与群の5群に分類し、それぞれの群で6匹のマウスを使用した (n = 6)。腫瘍組織および正常組織 (脳、肺、心臓、肝臓および腎臓) における血流遮断効果を解析した。低濃度CA4P (30 mg/kg) 投与群における移植腫瘍組織では、部分的な血流遮断しか認められず、またVEC NAbを単独投与した群における移植腫瘍組織でも、血流遮断領域は認められなかった。しかし、両薬剤を投与した併用群における移植腫瘍組織では、高濃度CA4P (100 mg/kg) 投与群と同じように、大部分の血流が遮断された。この結果は、腫瘍血管におけるVEカドヘリンが、VEC NAbによりさらに阻害され、CA4Pの効果に対してより易感受性となり、CA4Pの血流遮断効果が増強されたためであると考えられた。CA4P単独投与では十分な血流遮断効果を発揮し得ないヒトやイヌにおけるMTDでのCA4Pの投与であっても、VEカドヘリンを阻害することで、抗腫瘍効果を発揮するのに十分な血流遮断効果を得られる可能性が示唆された。また、上記の結果は、CA4Pの選択的遮断効果は、腫瘍血管におけるVEカドヘリンの接着活性の低下に起因するという仮説を強く支持するものであった。