２万種ヒトプロテインアレイを用いた化合物から標的タンパク質を同定する技術の開発

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薬剤開発において、タンパク質に作用する化合物の特異性は重要であるが、化合物が想定外に反応するオフターゲットを予見することは不可能である。もし、化合物とタンパク質の相互作用を評価することができれば、化合物の化学構造を改良することによって、副作用に関与するタンパク質への相互作用を回避した薬剤の開発が可能であると考えられる。現在、サリドマイドをはじめとするタンパク質分解誘導剤は、その強力な薬効から世界中で精力的に研究されている。新たなサリドマイド誘導体やタンパク質分解誘導剤を開発する上で、分解される基質タンパク質を知ることは重要である。本研究は、コムギ無細胞系を基盤とした網羅的な相互作用解析から、薬剤(サリドマイド)に相互作用するタンパク質の同定および作用機序における解析を研究目的にする。本研究において、昨年度(令和1年度)は、コムギ無細胞系を基盤として作製されたプロテインアレイを用いてサリドマイドの新規基質PLZFを見出し、サリドマイド作用機序におけるPLZFの重要性に関する解析を行った。ヒト培養細胞内において、PLZFはサリドマイドやその誘導体依存的にタンパク質分解を受けることが示された。ニワトリ胚を用いた詳細な解析の結果、PLZFの下方制御は四肢における催奇性を引き起こすことが示された。さらに、ニワトリ胚に対するサリドマイド投与は、発生中の四肢においてPLZFのタンパク質分解を引き起こすことが示され、PLZFはサリドマイド催奇性において重要な基質であることが明らかとなった。