前頭前皮質ドパミン系によるストレス抵抗性増強を担う神経回路とその分子機序の解明

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社会挫折や孤独から受けるストレスは、抑うつや不安亢進など情動変容を惹き起し、精神疾患のリスク因子となる。我々は社会挫折ストレスを用い、単回ストレスは内側前頭前皮質（mPFC）のドパミンD1受容体サブタイプを介してmPFC神経細胞の樹状突起やスパインを造成してストレス抵抗性を増強することを示してきた。本研究では、社会挫折ストレスを用い、ストレス抵抗性増強を担う神経回路とmPFC神経細胞の機能・形態的増強の機序を解明することを目的としている。本年度は、昨年度に引き続き、即時応答遺伝子（cFos）の免疫染色によりストレス抵抗性増強に関与する脳領域を解析した。その結果、探索行動により活性化する脳領域と単回ストレスにより活性化する脳領域を見出した。mPFC特異的なドパミンD1受容体発現抑制マウスを作出し単回ストレスに供したところ、ストレスにより活性化する脳領域の一部でその活性化が消失していた。さらに、この脳領域に蛍光タンパク質を発現する逆行性感染性ウイルスベクターを注入したところ、mPFCの神経細胞が標識された。以上の結果は、本解析により同定した脳領域へのmPFCからの神経投射がストレス抵抗性増強を担う可能性を示唆する（沼ら 論文投稿中）。また、本年度は、昨年度までに確立した機能制御実験系を用いて形態制御因子がストレス抵抗性の増強に関与するかについて解析した。野生型マウスでは、反復ストレスにより社会忌避行動が誘導されたが、形態制御因子発現抑制マウスでは反復ストレスにより誘導される社会忌避行動の誘導が減弱していた。本結果は、ドパミンD1受容体を介して誘導される形態制御因子がストレス抵抗性増強に関与する可能性を推測させる。以上の成果により、ドパミンD1受容体によるストレス抵抗性を増強する神経回路と、樹状突起造成のメカニズムやその意義を提示した。