ホスファチジルセリンの局在制御を介する新規細胞機能の解明

酸性リン脂質であるホスファチジルセリン(PS)は細胞膜とエンドソーム膜に限局して存在することが知られるが、一方PS合成酵素PSS1/2は小胞体に局在しており、PSの各オルガネラへの輸送機構や細胞内における生理的な意義は未だ不明な点が残されている。私は、PSS１のヘテロ顕性変異により発症し、骨硬化症等を示すLenz-Majewski症候群という先天性疾患に着目した。変異型PSS1では、産生物であるPSによる負のフィードバック制御がかからず、PS合成が過剰に亢進する。昨年までに変異型PSS1の発現により破骨細胞の分化異常が認められ、今年度はその詳細な解析を行った。その結果、変異型PSS１発現時には、破骨細胞の遺伝子発現には影響ないものの、多核化が抑制されることが分かった。詳細な解析を行うと、破骨細胞の特徴の一つである、ポドソームと呼ばれるアクチン細胞骨格のパターンが異常であることが見出された。いずれの表現型も、変異型PSS1に不活性変異をさらに導入した場合には見られなくなったことから、PS合成活性に依存することが確認された。またこの時、リン脂質組成を解析すると、PSのみならず他のリン脂質においても増減が認められた。リン脂質は、その様々な分子種について、アクチン細胞骨格制御との関連が報告されている。今後、いずれのリン脂質の変化がポドソームパターンの変化を誘導しているか、またその分子メカニズムについて解析を進めたい。

酸性リン脂質であるホスファチジルセリン(PS)は細胞膜とエンドソーム膜に限局して存在することが知られるが、一方PS合成酵素PSS1/2は小胞体に局在しており、PSの各オルガネラへの輸送機構や細胞内における生理的な意義は未だ不明な点が残されている。私は、PSS１のヘテロ顕性変異により発症し、骨硬化症等を示すLenz-Majewski症候群という先天性疾患に着目した。変異型PSS1では、産生物であるPSによる負のフィードバック制御がかからず、PS合成が過剰に亢進する。昨年までに変異型PSS1の発現により破骨細胞の分化異常が認められ、今年度はその詳細な解析を行った。その結果、変異型PSS１発現時には、破骨細胞の遺伝子発現には影響ないものの、多核化が抑制されることが分かった。詳細な解析を行うと、破骨細胞の特徴の一つである、ポドソームと呼ばれるアクチン細胞骨格のパターンが異常であることが見出された。いずれの表現型も、変異型PSS1に不活性変異をさらに導入した場合には見られなくなったことから、PS合成活性に依存することが確認された。またこの時、リン脂質組成を解析すると、PSのみならず他のリン脂質においても増減が認められた。リン脂質は、その様々な分子種について、アクチン細胞骨格制御との関連が報告されている。今後、いずれのリン脂質の変化がポドソームパターンの変化を誘導しているか、またその分子メカニズムについて解析を進めたい。