内在性癌抑制機構と創傷治癒を司る細胞競合の生理的意義の解明

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発生中の上皮組織は、物理的な損傷を受けるとそれを自身で修復する能力を有している。ショウジョウバエ幼虫の上皮組織が損傷を受けると、ストレス応答性のMAPキナーゼであるc-Jun N-terminal kinase (JNK) が活性化し損傷の修復を促すことが報告されているが、その詳細はいまだ明らかでない。そこで本研究では、組織修復におけるJNKの役割とその分子メカニズムの解明を目指した。ショウジョウバエ幼虫の翅成虫原基に物理的に損傷を与えると、発生過程でその傷は修復され成虫ではほぼ正常な翅が形成される。興味深いことに、上皮細胞の細胞表面リガンド-受容体分子 Slit-Roundabout2 (Robo2) の機能を抑制すると、この組織修復が顕著に阻害されることを見いだした。Slit-Robo2は、がん抑制性細胞競合においてJNKシグナルの下流で活性化され、がん原性細胞を組織外へと排除することが知られている。実際に組織修復においても、損傷部位付近でJNK活性依存的にslit遺伝子の発現上昇が観察され、Slit-Robo2シグナル抑制時には損傷によって生じた死にゆく細胞（dying cell）の排除が有意に遅滞することがわかった。このことから、このシグナルが組織修復のプロセスの中でdying cellの排除を正に制御していることが示唆された。さらに、Slit-Robo2シグナル抑制時にはdying cellから分泌性の細胞増殖因子が過剰に発現しており、組織全体で細胞増殖因子の発現を抑制することで組織修復の異常が軽減した。以上の結果から、Slit-Robo2シグナルは修復中の組織に出現するdying cellを速やかに組織外へと排除することで、dying cellから分泌される細胞増殖因子の量を適正に制御し組織修復を促す役割をもつと考えられた。