ホルモン応答性長鎖非コードＲＮＡ複合体によるがん増殖メカニズムの解明とその応用

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乳がんは女性において最も罹患数の多いがんであり、ホルモン受容体を発現するホルモン依存性乳がんと、発現しないホルモン非依存性乳がんに大別される。乳がんのうちホルモン依存性乳がんは7割程度を占め、特に女性ホルモンであるエストロゲンの脱制御がホルモン依存性がんの発症、進展に重要であるとされている。長鎖非コードRNAは200塩基以上の長さを有し、またタンパク質をコードしないRNAである。長鎖非コードRNAであるthymopoietin antisense transcript1 (TMPO-AS1)は、乳がんデータベースを用いた解析より、細胞増殖マーカーと相関して高発現している長鎖非コードRNAとして見出した。乳がん細胞株においてsiRNAを用いて発現抑制(ノックダウン)すると細胞増殖が抑制され、細胞死が誘導されることを明らかにしている。マウス腫瘍モデルにTMPO-AS1に対するsiRNAを導入すると、乳がん腫瘍の増大も抑制することを明らかにした。さらにTMPO-AS1はエストロゲン受容体のRNAの安定性を高めることで、エストロゲン受容体の発現量を誘導し、乳がん細胞の増殖、抗エストロゲン剤への抵抗性を亢進することを明らかにした。以上のようにTMPO-AS1はエストロゲン受容体陽性乳がんの進展に非常に重要な役割を担っており、また治療のターゲットになりうることを示し、国際誌に報告した。さらに長鎖非コードRNAを含むRNA群に結合し、それらの発現量、機能を調節するRNA結合タンパク質にも着目した。その結果、2つのRNA結合タンパク質がそれぞれ異なるRNA群に結合し、また発現量に影響を与え、乳がん細胞の増殖に寄与していることを国際誌に報告した。