右心不全発症・進展におけるｍａｔｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｓの役割解明

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令和元年度はmatricellular proteinsのうちモノクロタリン誘発肺高血圧症モデルラットの不全右心室において発現が増加するthrombospondin-4 (TSP-4)とperiostin (POSTN)に着目し、これらが心室筋細胞のイオンチャネル活性の調節を介して心臓の電気生理学的機能に及ぼす影響を検討した。最初にWistarラットから単離した心室筋細胞の活動電位と外向きK+電流にTSP-4 (5 nM, 4 h)が及ぼす影響を検討した。結果、TSP-4処置群では活動位持続時間が延長し、外向きK+電流が減少した。これらの結果から、TSP-4は心室筋細胞の電位依存性K+チャネル活性の抑制を介して活動電位持続時間を延長することが示唆された。以上の成果をまとめ、学術誌に論文を投稿し受理された。次にWistarラットにPOSTN (64 μg/kg)またはその溶媒を投与し、投与から24時間後に心電図を比較検討した。結果、POSTN投与群では溶媒投与群と比較してQRS間隔が延長した。またPOSTN投与群の心室筋細胞では、溶媒投与群と比較して活動電位の最大振幅の低下ならびに立ち上がり相と活動位持続時間の延長が見られた。さらにPOSTN投与群の左心室では溶媒投与群と比較して電位依存性Na+チャネル(Nav)のタンパク質発現が減少し、POSTN投与群の心室筋細胞では、溶媒投与群と比較してNa+電流(INa)が減少した。加えて新生仔ラット由来心室筋細胞にPOSTN (1 μg/ml, 24 h)を処置した結果、POSTN処置群ではNav1.5タンパク質発現とINaが減少した。これらの結果から、POSTNはラット心室筋細胞においてNav1.5発現ならびにINaを抑制することで心電図のQRS間隔を延長させることが示唆された。以上の成果をまとめ学会発表した。