グラミシジンＡの大規模構造活性相関による新規生物活性分子の創出

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グラミシジンAは、15個のD,L-アミノ酸が交互に配列する抗菌ペプチド天然物である。グラミシジンAは、強力な抗菌活性を示す一方で、顕著な哺乳細胞毒性を示すため、抗菌薬としての適用は著しく限られている。本研究では、グラミシジンAを構造基盤とし、多様な側鎖構造パターンを持つ数千種類のグラミシジンA類縁体を合成・評価することで、グラミシジンAの持つ抗菌活性・細胞毒性を分離し、選択的な活性を示す新規類縁体の創出を目指した。グラミシジンAのone-bead-one-compound (OBOC)ライブラリー構築およびスクリーニング法を確立・実施し、研究を展開した。4096種類の類縁体群で構成されるOBOCライブラリーの構築、およびイオン透過活性試験と、細胞毒性試験、抗菌活性試験の3種のスクリーニングによる統一的なライブラリーの評価により、グラミシジンAと同様の高いイオン透過活性と細胞毒性を示す類縁体のほかに、高いイオン透過活性と減弱した細胞毒性を示す類縁体等、グラミシジンAと特性の異なる類縁体を複数得ることに成功した。さらに、グラミシジンAと同程度以上の抗菌活性を示す化合物を見出した。その中から選定した20種類の化合物について、昨年度に引き続き本年度、スケールアップ合成および詳細な生物活性評価を実施し、天然物に比して優れた活性を有する新規類縁体および高度に細菌選択的な毒性を示す新規類縁体の創出を実現した。加えて、リポソーム中でのCDスペクトル測定により三次元構造情報を取得した。さらに、共同研究者と連携して哺乳動物に対する毒性、治癒効果の評価を実施した。これらの化合物は、有用な新規抗菌薬シーズとなることが期待される。以上の結果は、本戦略の応用が、多様なペプチド系天然物の内包する優れた特性をさらに拡張させる可能性を示す。