慢性移植片対宿主病やその線維化におけるＩＬ－３３の役割の解明

阐明 IL-33 在慢性移植物抗宿主病及其纤维化中的作用

• 批准号: 18J14429
• 负责人: 石垣(徳永) 茉以
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J14429/
• 关键词: 慢性移植片対宿主病; 線維化; IL-33

本研究では、未だ難治の慢性GVHDやその線維化におけるIL-33の役割を明らかにすることを目的としている。慢性GVHDは、Th2細胞が病態形成に重要とされている。一方で、IL-33はTh2型炎症性疾患や肺や皮膚の線維化では、病態に促進的に関与することが示唆されており、慢性GVHDやその線維化でのIL-33の役割を解明できれば、新たな治療法の開発につながる可能性がある。これまでの実験結果より、慢性GVHDのモデルマウスで、骨髄移植時のレシピエントをIL-33欠損マウスとすると、落屑や脱毛などの皮膚症状や体重減少といった慢性GVHDの症状が軽減し、組織学的にも皮膚真皮での線維化や腸管へのリンパ球の浸潤等が軽減しており、症状と一致した所見が得られた。IL-33は慢性GVHDの病態に促進的に寄与する可能性が示唆された。皮膚真皮での線維化が組織学的にも確認できる時期に、皮膚局所ではIL-33受容体を発現するαβT細胞の増加を認め、肥満細胞でもIL-33受容体の発現を認めた。同時期のリンパ節や脾臓では、CD4陽性T細胞にIL-33受容体の発現を認め、Th1細胞やTh2細胞、Th17細胞を含めたヘルパーT細胞の数がIL-33欠損マウスをレシピエントとした場合に減少していた。IL-33は末梢組織や二次リンパ組織に作用し、同種異系反応性ヘルパーT細胞の活性化や増殖に寄与すること等によって、慢性GVHDの病態に関与している可能性が示唆された。今年度には、放射線照射後早期の腸管上皮と皮膚からIL-33が発現することを免疫染色で確認し、IL-33が慢性GVHDの病態形成に関与している可能性が示唆された。耳を含めた皮膚の線維化の定量的評価方法として、Hydroxyproline定量法が使えることも確認し、組織学的な真皮の厚さと相関することを確認した。以上の結果を踏まえて、今後更なる解析を進める。

This study aims to clarify the role of IL-33 in the maintenance of treatment-refractory chronic GVHD. Chronic GVHD, Th2 cells are important for the development of pathologies. On the one hand, IL-33 plays an important role in the development of Th2 inflammatory diseases, lung and skin diseases, and the development of new therapies for chronic GVHD. The results showed that the symptoms of chronic GVHD were reduced, histologically, line-maintenance of the skin dermis, infiltration of the intestinal tract, and consistent findings, such as IL-33 deficiency during bone transplantation, scaling, alopecia, and skin symptoms. IL-33 may play a role in the pathogenesis of chronic GVHD. Histological identification of dermal line maintenance and development of IL-33 receptors in the dermal tissue indicates the increase of αβT cells and development of IL-33 receptors in dermal tissue. At the same time, the number of IL-33 receptors in CD4-positive T cells decreased, including Th1 cells, Th2 cells and Th17 cells. IL-33 plays an important role in peripheral tissues and secondary tissues, and the role of allogeneic reverse transcription in the activation and proliferation of T cells and the possibility of pathogenesis of chronic GVHD are also discussed. In this year, immunostaining confirmed the presence of IL-33 in the intestinal epithelium and skin at an early stage after radiation exposure, suggesting the possibility that IL-33 might play a role in the pathogenesis of chronic GVHD. The quantitative evaluation method of ear skin texture and the quantitative Hydroxyproline method confirm the correlation between the histological texture and the dermal texture. The above results will be analyzed in the future.