Ｃａｎｓｔａｔｉｎ活性部位の同定と新規心疾患治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

本年度はcanstatinの活性部位同定と新規治療薬への応用を目指して検討を行い、以下の成果を得た。①N末端側およびC末端側のリコンビナントcanstatin断片(N-canstatinおよびC-canstatin)はラット心線維芽細胞のangiotensin II (Ang II)誘導性I型コラーゲン発現増加を抑制する傾向を示し、N-canstatinは新生仔ラット心筋細胞のAng II誘導性細胞肥大を有意に抑制することを明らかにした。②N-canstatin長期投与はAng II誘発高血圧モデルラットにおける血圧上昇には影響を及ぼさないが、左室重量/脛骨長比の増加や左心室における心筋細胞肥大および間質性線維化を抑制する傾向を示すことを明らかにした。③Monocrotaline誘発肺高血圧症モデルラットの血漿canstatin濃度は対照ラットと比較して有意に減少しており、肺高血圧症病態の重症度(肺高血圧および右心肥大)と強い相関を示すことを明らかにした。④新生仔ラット心筋細胞においてin vitroでの虚血再灌流(I/R)を再現したoxygen glucose deprivation reperfusion (OGD/R)刺激を行った。全長canstatinはOGD/R刺激によるnicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase活性化を介した活性酸素種(ROS)産生増加やROS誘導性細胞内カルシウム濃度上昇を有意に抑制することを明らかにし、これらが全長canstatinのI/R誘発不整脈抑制機序の1つであることが示唆された。成果①、③および④は学会で発表、③および④は学術論文として公表した。前年度までにcanstatinが心リモデリング(心肥大および間質性線維化)抑制作用を中心とした心保護作用を持つことや、心筋梗塞後の梗塞領域において発現が減少することを明らかにしている。これまでの研究成果から、本研究はcanstatinの心疾患に対する新規治療薬・バイオマーカーとしての応用可能性を提示した。