ニッチ細胞のｍＴＯＲＣ１シグナルを標的とした造血器腫瘍治療法開発のための基礎研究

Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。これまで「骨芽細胞のmTORC1が活性化したマウス (Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)」の造血系解析や急性骨髄性白血病(AML)発症時の病態解析を行ってきた。その結果、骨芽細胞におけるmTORC1が造血系を大きく制御し、また、AMLの進行を促進することが明らかになった。Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスにおいて、AMLの進行がどのようなメカニズムで制御されているのかを解明するために、ニッチ細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索した。その結果、IL-6のmRNAレベルが有意に増加していることが観察された。さらに、AML幹細胞におけるリン酸化Stat3 (IL-6シグナルの活性の指標)の発現レベルの有意な増加が認められた。さらに、IL-6受容体ノックダウンAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植したところ、Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスで認められた生存期間の短縮は顕著に抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して、AML幹細胞の機能を制御していることが示唆された。「骨芽細胞のmTORC1が不活性化したマウス (Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)」を作製し、AML発症時の病態解析を行った結果、AMLの進展に関して抑制傾向が認められた。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1がAMLの新規治療標的として有望な因子であることが示唆される。

Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。これまで「骨芽細胞のmTORC1が活性化したマウス (Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)」の造血系解析や急性骨髄性白血病(AML)発症時の病態解析を行ってきた。その結果、骨芽細胞におけるmTORC1が造血系を大きく制御し、また、AMLの進行を促進することが明らかになった。Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスにおいて、AMLの進行がどのようなメカニズムで制御されているのかを解明するために、ニッチ細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索した。その結果、IL-6のmRNAレベルが有意に増加していることが観察された。さらに、AML幹細胞におけるリン酸化Stat3 (IL-6シグナルの活性の指標)の発現レベルの有意な増加が認められた。さらに、IL-6受容体ノックダウンAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植したところ、Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスで認められた生存期間の短縮は顕著に抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して、AML幹細胞の機能を制御していることが示唆された。「骨芽細胞のmTORC1が不活性化したマウス (Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)」を作製し、AML発症時の病態解析を行った結果、AMLの進展に関して抑制傾向が認められた。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1がAMLの新規治療標的として有望な因子であることが示唆される。