抗体の安定化を可能にする革新的製剤素材：シクロデキストリン超分子ゲルの開発

使抗体稳定的创新药物材料：环糊精超分子凝胶的开发

• 批准号: 18J23337
• 负责人: 大下 奈緒子
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J23337/
• 关键词: Cyclodextrin; Hydrogel; Monoclonal antibody; Stability

近年、世界医薬品売上ランキングの上位を抗体が占めており、抗体は現在の医薬品開発のトレンドである。しかし抗体は、輸送や長期保存の際に凝集体を形成するため、抗体の安定性を顕著に改善可能な製剤技術の開発が強く望まれている。これまで我々は、シクロデキストリン(CyD)とポリエチレングリコール(PEG, 20kD)から成るCyD/PEG超分子ゲルに抗体を封入し、熱や振とうに対する安定性の向上に成功した。一方、PEGとポリプロピレングリコール(PPG)の共重合体であるpluronicは注射剤の添加剤に使用され、CyDと超分子ゲルを形成できる。前年度の結果から、CyD/pluronic超分子ゲルは、熱または振とうストレス後の抗体の安定性を顕著に改善可能であり、その安定化効果はCyD/PEG超分子ゲルに比べて優れていた。そこで本年度は、CyD/pluronic超分子ゲルによる抗体安定化メカニズムの解明や封入抗体の適応範囲の拡大を目的とした。CyD/pluronic超分子ゲル中には均一な水相と不均一な固相が存在する。そこでラマン顕微鏡を用いてCyD/pluronic超分子ゲル中の抗体の分布を評価した結果、抗体はCyD/pluronic超分子ゲル中の水相に存在することが示唆された。また、抗体とpluronic, PEG溶液の相互作用を確認した結果、pluronicはPEGと比較して抗体と強く相互作用することが示唆された。以上の結果より、CyD/pluronic超分子ゲル中のPPG部は抗体と強く相互作用し、抗体をゲル中に保持する結果、優れた抗体安定化効果を示した。さらにCyD/pluronic超分子ゲルに高濃度の抗体(抗体濃度:100 mg/mL)を封入し、熱および振とう安定性を評価した。その結果、CyD/pluronic超分子ゲルは、熱および振とうの両ストレスに対して、高濃度抗体の安定性を顕著に改善した。

In recent years, the world's medical product market has been growing rapidly, and antibodies have become increasingly popular in the development of medical products. There is a strong desire to improve the stability of antibodies, improve the formation of aggregates during long-term storage, and develop possible manufacturing techniques. The stability of CyD/PEG supramolecular antibody was successfully improved by the incorporation of CyD/PEG supramolecular antibody into PEG (PEG, 20kD). A complex of PEG, CyD and PPG is formed by the use of plonic and additive agents. Based on the results of the previous year, it is possible to improve the stability of the antibody after the CyD/pluronic supramolecular gel has been heated and released, and the stabilization effect is better than that of the CyD/PEG supramolecular gel. This year, the CyD/Pluronic Supramolecular Antibody Stabilization Program was launched to clarify the scope of the encapsulated antibody. CyD/pluronic supramolecular molecules exist in both homogeneous and heterogeneous aqueous phases. The distribution of antibodies in CyD/pluronic supramolecular molecules was evaluated by microscoping. The results showed that there was an aqueous phase in CyD/pluronic supramolecular molecules. The interaction between antibody and pluronic PEG solution was confirmed. The results showed that pluronic PEG solution interacted strongly with antibody. The above results show that PPG in CyD/Pluronic supramolecular groups strongly interact with antibodies, and that antibody stability is excellent. CyD/pluronic supramolecular antibody at high concentrations (antibody concentration:100 mg/mL) was evaluated for encapsulation, thermal stability and vibration. As a result, CyD/pluronic supramolecular antibodies improve their stability and stability.

项目成果

抗体の安定性改善を企図したシクロデキストリン/pluronicポリ擬ロタキサンハイドロゲルの開発

开发环糊精/普朗尼克聚拟轮烷水凝胶，旨在提高抗体稳定性

• 发表时间: 2019
• 作者: Naoko Ohshita;Keiichi Motoyama;Daisuke Iohara;Fumitoshi Hirayama;Toru Taharabaru;Naoki Watabe;Youhei Kawabata;Risako Onodera;Taishi Higashi;大下奈緒子，本山敬一，小野寺理沙子，庵原大輔，平山文俊，東 大志
• 通讯作者: 大下奈緒子，本山敬一，小野寺理沙子，庵原大輔，平山文俊，東 大志

Polypseudorotaxane-based supramolecular hydrogels consisting of cyclodextrins and Pluronics as stabilizing agents for antibody drugs

• DOI: 10.1016/j.carbpol.2020.117419
• 发表时间: 2021-01-19
• 期刊: CARBOHYDRATE POLYMERS
• 影响因子: 11.2
• 作者: Ohshita, Naoko;Motoyama, Keiichi;Higashi, Taishi
• 通讯作者: Higashi, Taishi