転写因子ＨＩＦ－１αによる肺癌での癌幹細胞維持機構の解析および治療法の開発

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本研究課題は肺がんにおける薬剤耐性獲得機構の解析および癌幹細胞の治療法の開発を目指し行ってきた。採用最終年度ではヌードマウスを用いた治療実験の成果を中心に報告する。まず、投薬する薬剤にはHIF-1αの分解を促進するオートファジー活性化剤を使用した。in vitroの実験系において3種のオートファジー活性化剤を使用し、mRNAの変化や細胞増殖阻害試験などを行い投薬する薬剤の評価を行った。それぞれのオートファジー活性化剤で処理した細胞ではHIF-1αの分解が促進し、Oct3/4、NanogといったEMT関連遺伝子のmRNAレベルが抑制されていた。さらに、オートファジー活性化剤で処理した細胞は癌幹細胞の数も有意に減少しており、癌幹細胞の治療薬としての可能性が示唆された。gefitinibとの併用での細胞増殖試験では１種類のオートファジー活性化剤(17-AAG)が効果的な結果を示した。そこで、ヌードマウスに皮下腫瘍を作製し、その後、gefitinibを30mg/kgで週5日間投与を行った。投与３週間までは腫瘍の縮小が見られるが、それ以降は腫瘍の再増殖が起こり始めた。再増殖が見られた個体についてはgefitinibと併用して17-AAGを50mg/kg 週2回投与を3週間行なった。その結果、17-AAGを併用投与した群ではgefitinib単剤投与群と比べ有意に腫瘍の再増殖が抑えられる結果となった。さらに再増殖した腫瘍を摘出し腫瘍内での変化を調べるとOct3/4, Nanogのタンパクレベルでの発現が低下していることが明らかとなった。この結果から、再発した肺がんにおいて17-AAGが効果的に増殖抑制を示すことが示唆された。