アルツハイマー病バイオマーカーAPP669-711の脳内Aβ蓄積反映機構の解明

阐明阿尔茨海默病生物标志物APP669-711反映大脑中Aβ积累的机制

• 批准号: 22J14778
• 负责人: 横山 雅シャラ
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-22 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22J14778/
• 关键词: アルツハイマー病; APP669-711; Aβ; 血液バイオマーカー; ADAMTS4

1. 脳のAPP669-711の産生機構解明我々はこれまで、in vitroの実験系を用いて、ADAMTS4がAPP669-711の産生プロテアーゼであることを明らかにした。in vivoにおいても、ADAMTS4がAPP669-711の産生に関わるのかについて検討を行った。ADAMTS4ノックアウトマウスの血中では、野生型の場合と比較して、APP669-711量が30％ほど減少した。つまりADAMTS4は生体内でもAPP669-711の産生に関わることが示唆された。その一方で、残り70％の活性を担う別のプロテアーゼの存在も考えられたため、in vitroでスクリーニングを行ったところ、ADAMTS5が候補プロテアーゼにあがった。そこでADAMTS5ノックアウトマウスの血中のAPP669-711量を測定したところ、野生型と比較して有意な変化は見られなかった。今後は評価系を変更し、新たにスクリーニングを行うことで新たな候補プロテアーゼを見出していきたい。2. 脳のAPP669-711の末梢血への排出機構の解明月齢依存的にAβ蓄積が観察されるAPP/PS1マウスを用いて、生化学的解析を行ったところ、不溶性APP669-711が検出された。つまりAPP669-711は脳に蓄積している可能性が示唆された。また、脳で産生されたAPP669-711が血液脳関門を介して末梢血中に排出される可能性を検証するために、マウスの頭頂葉皮質にAPP669-711のマイクロインジェクションを行った。その結果、マウスの末梢血中からはインジェクションしたAPP669-711が検出された。すなわちAPP669-711は血液脳関門を経由して末梢血中に排出されている可能性が示唆された。今後は他の排出経路の関与、特にGlymphatic systemの関与の検討を行いたい。

1. The production mechanism of APP669-711 is explained in detail, and the production mechanism of APP669-711 is explained in detail in detail. In vivo, ADAMTS4 was developed for APP669-711. ADAMTS4 has a 30% reduction in the amount of APP669 -711 compared to wild type. ADAMTS4 is the only one that can be used to produce APP669-711. A party, residual 70% of the activity, the existence of a separate test, in vitro test, ADAMTS5, candidate test. ADAMTS5 was detected in the serum of APP669 -711 and compared with wild type. In the future, the evaluation system will be updated, and the new candidate will be updated. 2. APP669 -711 and its peripheral blood excretion mechanism were detected by Aβ accumulation in APP/PS1, biochemical analysis and detection of insoluble APP669-711. APP669-711 shows the possibility of accumulation. The possibility of APP669 - 711 in the parietal cortex of the brain was examined. As a result, the blood in the peripheral blood of the patient was removed from APP669-711. APP669 -711 indicates the possibility of blood clots being excreted from peripheral blood. In the future, we will discuss the relationship between the discharge system and the Glymphatic system.

项目成果

脳内のアルツハイマー病変を早期検出する血液バイオマーカーの産生機構を解明

阐明血液生物标志物的产生机制，用于早期检测大脑中的阿尔茨海默病病变

アルツハイマー病血漿バイオマーカー分子APP669-711の産生酵素ADAMTS4の同定

鉴定产生阿尔茨海默病血浆生物标志分子 APP669-711 的酶 ADAMTS4

• 发表时间: 2022
• 作者: 横山 雅シャラ;金子 直樹;松崎 将也;吉澤 遥太;Hiroki Naito;Akihito Korenaga;関禎規;池村健太郎;Gabriel Opoku;廣畑聡;岩本慎一;田中耕一;富田泰輔
• 通讯作者: 富田泰輔