シナプス発達に関わる自閉症関連遺伝子AUTS2の新規転写制御機構の解明

阐明自闭症相关基因AUTS2参与突触发育的新型转录控制机制

• 批准号: 22K07385
• 负责人: 堀 啓
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07385/
• 关键词: AUTS2; 自閉症; 遺伝子発現; シナプス; 遺伝子発現制御; エピジェネティクス; 精神疾患

自閉症感受性因子<i>AUTS2</i>は主に神経細胞の核内で転写活性化因子として働き、また、この遺伝子の異常が自閉症や知的障害、統合失調症など様々な精神疾患を引き起こす可能性についても示唆されるが、精神疾患発症の分子機序は未だよく分かっていない。過去に申請者は、AUTS2の異常が過剰な興奮性シナプス形成を誘発し、神経回路内の興奮/抑制バランスの破綻を引き起こすことを明らかにしてきた。しかしながら、疾患発症に関わるAUTS2の標的遺伝子はよく分かっておらず、その転写制御機構についても明らかにされていない。これまでに申請者は、RNA-seq解析から、AUTS2がターゲットとする下流候補遺伝子を多数同定した。さらに、これらの候補遺伝子には、実際にシナプス形成やシナプス活動制御に関わる分子が含まれることも明らかにした。また、各種生化学解析から、AUTS2がヒストン脱アセチル化酵素HDACと結合することを確認し、転写抑制にも働く可能性を見出した。AUTS2とHDACが生体内で相互作用して転写制御を行っているかどうかを検討するため、ChIP-seq解析によるこれら二者のゲノム結合領域の解析を行ったが、有意な共局在を確認することはできなかった。しかしながら、各種ヒストン修飾抗体を用いたChIPs-seq解析を<i>Auts2</i>変異マウスおよびコントロールマウスに対して行ったところ、転写抑制状態を示すヒストンH3リジン27トリメチル化が変異マウスで有意に低下していることから、AUTS2はHDACとは別の抑制因子と相互作用して転写抑制を行なっている可能性が示唆された。今後は、プロテオミクス解析による新規のAUTS2結合分子を同定し、AUTS2による転写抑制制御のよる分子メカニズムの詳細を明らかにしていく予定である。

Autism susceptibility factor < I > AUTS2 < / I > は に Lord god の 経 cell nuclear で planning write activation factor と し て 働 き, ま た, こ の posthumous son 伝 の is unusual が や known handicap of autism, identity disorder な ど others 々 な mental disorders を lead き up こ す possibility に つ い て も in stopping さ れ る が molecular machine sequence, mental disorders 発 の は not だ よ く points か っ て Youdaoplaceholder0 な. Past に applicants は, AUTS2 の abnormal が through turning な excitatory シ ナ プ ス formed を guide 発 し, god 経 loop の excited/suppression バ ラ ン ス の flaw を lead き up こ す こ と を Ming ら か に し て き た. し か し な が ら, disease 発 に masato わ る AUTS2 の mark heritage 伝 son は よ く points か っ て お ら ず, そ の planning system of writing imperial institutions に つ い て も Ming ら か に さ れ て い な い. こ れ ま で に applicants は, RNA - seq parsing か ら, AUTS2 が タ ー ゲ ッ ト と す る dirty alternate heritage 伝 son を most be し た. さ ら に, こ れ ら の alternate posthumous son 伝 に は, be interstate に シ ナ プ ス form や シ ナ プ ス activity suppression に masato わ molecular が contain ま る れ る こ と も Ming ら か に し た. ま た, all kinds of biochemistry analytic か ら, AUTS2 が ヒ ス ト ン ア off セ チ ル phenoloxidase HDAC と combining す る こ と を confirm し, planning to write suppression に も 働 く を likely see a し た. AUTS2 と HDAC が raw で interaction in vivo し て planning write suppression を line っ て い る か ど う か を beg す 検 る た め, ChIP - seq analytic に よ る こ れ ら both の ゲ ノ ム line combined with field analytical を の っ た が, intentionally な bureau in を confirm す る こ と は で き な か っ た. し か し な が ら, various ヒ ス ト を ン modified antibody with い た ChIPs - seq parsing を < I > Auts2 < / I > - different マ ウ ス お よ び コ ン ト ロ ー ル マ ウ ス に し seaborne て line っ た と こ ろ, planning to write inhibit state を す ヒ ス ト ン H3 リ ジ ン 27 ト リ メ チ ル change が - different マ ウ ス で deliberately low に し て い る こ と か ら, AUTS2 <s:1> HDACと と other <s:1> inhibitory factors と interaction て転 て転 write inhibitory を line なって る る possibility が indicates された. Future は, プ ロ テ オ ミ ク ス parsing に よ る new rules の AUTS2 combined with molecular を with し, AUTS2 に よ る planning write inhibit suppression の よ る molecular メ カ ニ ズ ム の detailed を Ming ら か に し て い く designated で あ る.

项目成果

神経発達に関わる自閉症感受性遺伝子AUTS2の機能とその破綻メカニズムに関する研究

自闭症易感基因AUTS2参与神经发育的功能及分解机制研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉井幸恵,檜原扶紀子,松本博樹,五十嵐千佳,立花知子,品田光洋,Ming-Rong Zhang;大島 聡人;佐藤 秀光;成田 善孝;栗原 宏明;山本 哲哉;東 達也;立石 健祐;堀啓
• 通讯作者: 堀啓