Identifying drug targets for neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders via brain transcriptome

通过脑转录组识别神经精神和神经发育障碍的药物靶点

• 批准号: 21K07820
• 负责人: 野村 淳
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07820/
• 关键词: コピー数変異; 神経発達症; 自閉症; 統合失調症; ヒトES細胞; オルガノイド; 幹細胞生物学; 神経生理; シングルセル解析; コピー数多型; 染色体操作; 神経発達; 神経発達障害; 精神疾患; 次世代シーケンサー

ヒト1q21.1染色体領域は，自閉症，統合失調症との相関が認められる領域である．特に本領域の欠失は自閉症と，重複は統合失調症との相関が認められており，当該領域に存在する遺伝子のコピー数が疾患表現型に影響を与える（コピー数変異：CNV）ものと考えられる．本研究は，ヒトES細胞をベースにアイソジェニックセルラインとして1q21.1欠失/重複細胞をゲノム編集技術を用いて樹立し，in vitroでの2D神経細胞への分化，さらには大脳皮質オルガノイドを作製する事で，ヒト患者脳内における疾患表現型の同定，さらには疾患表現型に結びつく分子メカニズムを明らかにする事を目的とする．本年度は，コントロール細胞とともに過年度に樹立した1q21.1欠失細胞，1q21.1重複細胞をin vitroで神経分化誘導を行い，細胞外電位計測法である平面微小電極アレイ（Multi Electrode Array: MEA），さらに大脳皮質オルガノイド作製を行う事で脳内の疾患表現型の同定を試みた．現在まで，MEAによる神経電気生理学的特性は，コントロール，1q21.1欠失細胞，1q21.1重複細胞間で顕著な変化は認められていない．ただし，1.5ヶ月間の比較的短期間と考えられるin vitroカルチャーである事を考え併せると，より長期間培養した成熟神経細胞でのレコーディングが必要と考えており，現在実施中である．同様にGABA作動性神経細胞の興奮性神経細胞への影響を解析するため，GABAA受容体のブロッカーであるBicuculline投与による薬理学的解析も進行中である．オルガノイドは，各種プロトコールの比較とともに，ストレスフリー回転型浮遊培養器を試験的に導入し，大脳皮質オルガノイド・大脳皮質層形成への影響，解析が進行中である．

Youdaoplaceholder0 1q21.1 chromosome field ヒト, autism, integration disorder と められる related が recognition められる field である. Special に の owe this field は と autism, repeat は identity disorder と の phase masato が recognize め ら れ て お り, when the field exist に す る heritage 伝 son の コ ピ ー number が disease phenotype に influence を and え る (コ ピ ー number - vision: CNV) も の と exam え ら れ る. This study は ヒ ト ES cells を ベ ー ス に ア イ ソ ジ ェ ニ ッ ク セ ル ラ イ ン と し て 1 q21. 1 owe loss/repeat cell を ゲ ノ ム を compiling technology with い て establish し, the in vitro で の 2 d god 経 cells へ の differentiation, さ ら に は big 脳 cortex オ ル ガ ノ イ ド を cropping す る で, ヒ ト patients within 脳 に お け る disease phenotype の with calm, さ ら に は disease phenotype に knot び つ く molecular メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る matter を purpose と す る. This year は コ ン ト ロ ー ル cells と と も に annual に made し た 1 q21. 1 owe cell, 1 q21. 1 repeat を cells in vitro で god 経 differentiation inducing を い, cells announced a measuring method of で あ る plane tiny Electrode ア レ イ (Multi Electrode Array: MEA), さ ら に big 脳 cortex オ ル ガ ノ イ ド cropping を doeth う で 脳 の disease phenotype in の with fixed を try み た. Now ま で, MEA に よ る god 経 electric 気 は physiological properties, コ ン ト ロ ー ル, 1 q21. 1 owe cell, 1 q21. 1 repeat intercellular で 顕 the な variations change は recognize め ら れ て い な い. た だ し, 1.5 の comparison between ヶ month during short と exam え ら れ る in vitro カ ル チ ャ ー で あ る え を test and せ る と, よ り between long-term training し た mature god 経 で の レ コ ー デ ィ ン グ が と necessary test え て お り, now be applied で あ る. With others in に GABA actuation sex god の 経 cell excitability 経 cells へ の effect を resolution す る た め, GABAA by let body の ブ ロ ッ カ ー で あ る Bicuculline cast with に よ る 薬 neo-confucianism parsing も underway で あ る. オ ル ガ ノ イ ド は, various プ ロ ト コ ー ル の is と と も に, ス ト レ ス フ リ ー back planning type floating incubators を test に import し, big 脳 cortex オ ル ガ ノ イ ド, big 脳 cortex form へ の, parsing が underway で あ る.

项目成果

シングルセル，オルガノイド研究による細胞腫特異的自閉症リスク因子の同定

通过单细胞和类器官研究鉴定细胞肿瘤特异性自闭症危险因素

• 发表时间: 2022
• 期刊: 日本生物学的精神医学会誌
• 作者: Nomura J;Takumi T.
• 通讯作者: Takumi T.

Germ‐cell‐specific transcriptome analysis illuminates the chromatin and ubiquitin pathway in autism spectrum disorders

• DOI: 10.1002/aur.2939
• 发表时间: 2023-05
• 期刊: Autism Research
• 影响因子: 4.7
• 作者: Sawako Furukawa;J. Nomura;Hiroaki Hanafusa;Hiroko Maegawa;Toru Takumi