Protein lactylation in the brains of animal models of neuropsychiatric disorders

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解糖系の代謝産物である乳酸は、長らくwaste productと考えられていたが、近年、神経活動のエネルギー基質としての役割を有することが示され、また、異なる組織・細胞間のシグナリング分子としても注目を集めている。研究代表者らの神経・精神疾患モデル動物を用いた大規模解析からも、脳内の乳酸は、精神疾患に関連した行動異常の表出に関与していることが示唆されている（Hagihara et al., bioRxiv 2021）。2019年、乳酸の生物学的機能の新しい作用機序として、乳酸に由来するタンパク質翻訳後修飾・乳酸修飾がマクロファージで発見された（Zhang et al., Nature 2019）。研究代表者らは脳での研究にいち早く着手し、マウスを用いて脳細胞の多くのタンパク質に乳酸修飾が生じていること、また、神経活動やストレス負荷により乳酸修飾レベルが変化することを発見した（Hagihara et al., Cell Reports 2021）。この報告では、マウス前頭葉の神経細胞のヒストンH1の乳酸修飾がストレス感受性と関連している可能性を示した。この発見に引き続く研究代表者らの今年度の研究により、遺伝的および薬理学的なてんかんモデルマウスに共通して、脳内の特定の細胞種においてタンパク質の全体的な乳酸修飾が顕著に亢進していることを見出した。これらのモデルマウスにおける乳酸修飾は細胞種選択的に制御されていることが考えられた。