Construction of the foundation for the elucidation of the resistance mechanisms of the anti-PD-1 cancer therapy

本研究課題ではがん細胞および宿主免疫系の両者の視点からPD-1療法耐性メカニズムを解析可能とする実験系を構築し、がんのPD-1療法耐性メカニズムの解析基盤を構築することを目的としていた。この目的に即して今年度は大きく2点の成果が得られた。第一に、PD-1の機能不全により亢進した抗腫瘍応答に対して耐性を獲得したがんをin vivoでノンバイアスにスクリーニングする実験系を作成した。MC38マウス腫瘍細胞株は野性型マウスでは腫瘍を形成するが抗PD-1抗体の投与や、PD-1欠損マウスへの腫瘍接種時には腫瘍は排除されることが知られている。このMC38細胞を多数のPD-1欠損マウスへ接種してPD-1の機能不全により亢進した抗腫瘍応答に対して耐性を持つ細胞のスクリーニングを試みた。実際には野性型マウスと比較して時間は要するものの、PD-1欠損マウスにおいてもがんを形成する7種類の細胞株を得ることができた。このようにPD-1の機能不全により亢進した抗腫瘍応答に対する耐性株をスクリーニングシステムが構築され実際に耐性株が得られたことから、がんのPD-1療法耐性メカニズムの解析基盤が構築されたと言える。第二に、PD-1の機能不全に起因する亢進した抗腫瘍応答に対するがんの耐性メカニズムに関与する候補化合物としてGABAが同定された。神経伝達物質としてよく知られていたGABAがB細胞によっても産生され腫瘍抑制性のマクロファージ の分化を誘導することで抗腫瘍応答を抑制することを明らかにし報告した。

本研究課題ではがん細胞および宿主免疫系の両者の視点からPD-1療法耐性メカニズムを解析可能とする実験系を構築し、がんのPD-1療法耐性メカニズムの解析基盤を構築することを目的としていた。この目的に即して今年度は大きく2点の成果が得られた。第一に、PD-1の機能不全により亢進した抗腫瘍応答に対して耐性を獲得したがんをin vivoでノンバイアスにスクリーニングする実験系を作成した。MC38マウス腫瘍細胞株は野性型マウスでは腫瘍を形成するが抗PD-1抗体の投与や、PD-1欠損マウスへの腫瘍接種時には腫瘍は排除されることが知られている。このMC38細胞を多数のPD-1欠損マウスへ接種してPD-1の機能不全により亢進した抗腫瘍応答に対して耐性を持つ細胞のスクリーニングを試みた。実際には野性型マウスと比較して時間は要するものの、PD-1欠損マウスにおいてもがんを形成する7種類の細胞株を得ることができた。このようにPD-1の機能不全により亢進した抗腫瘍応答に対する耐性株をスクリーニングシステムが構築され実際に耐性株が得られたことから、がんのPD-1療法耐性メカニズムの解析基盤が構築されたと言える。第二に、PD-1の機能不全に起因する亢進した抗腫瘍応答に対するがんの耐性メカニズムに関与する候補化合物としてGABAが同定された。神経伝達物質としてよく知られていたGABAがB細胞によっても産生され腫瘍抑制性のマクロファージ の分化を誘導することで抗腫瘍応答を抑制することを明らかにし報告した。