Development of a fragment-based docking method based on statistical mechanics of molecular liquids

本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2022年度では蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づいて結合親和性の予測が機能するかの確認を行った。具体的な計算内容は以下の3点であった。A)ドッキングソフトウェアAutoDock vinaを用いて、結合部位周囲に複数の結合様式の候補を多数発生させた。B)リガンドをフラグメントに分割し、3D-RISM理論に基づいてフラグメントの分布を予測した。C)結晶構造およびA)のプロセスで予測された結合ポーズにおける各リガンドフラグメントに対応する部位の幾何学中心におけるB)のプロセスで予測された分布の値の積に基づいて、各結合ポーズの結合親和性を予測し、結晶構造に対応するポーズが何位にランクするかを確認した。上記計算をMDM2およびその阻害剤(PDBID, 4JV7)に対して実行した。本計算はTSUBAME3.0を用いて行った。その結果、結晶構造と同様の結合ポーズは10位以内にランクインするものの、いくつかの結合ポーズは結晶構造よりも高い親和性をもつと予測された。現在はこれらの作業を自動化するための作業を行っている。また、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法に関しては、前年に引き続き正しい結合部位および偽陽性のサイトを識別するためのフィルタとなる条件の探索を行った。

本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2022年度では蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づいて結合親和性の予測が機能するかの確認を行った。具体的な計算内容は以下の3点であった。A)ドッキングソフトウェアAutoDock vinaを用いて、結合部位周囲に複数の結合様式の候補を多数発生させた。B)リガンドをフラグメントに分割し、3D-RISM理論に基づいてフラグメントの分布を予測した。C)結晶構造およびA)のプロセスで予測された結合ポーズにおける各リガンドフラグメントに対応する部位の幾何学中心におけるB)のプロセスで予測された分布の値の積に基づいて、各結合ポーズの結合親和性を予測し、結晶構造に対応するポーズが何位にランクするかを確認した。上記計算をMDM2およびその阻害剤(PDBID, 4JV7)に対して実行した。本計算はTSUBAME3.0を用いて行った。その結果、結晶構造と同様の結合ポーズは10位以内にランクインするものの、いくつかの結合ポーズは結晶構造よりも高い親和性をもつと予測された。現在はこれらの作業を自動化するための作業を行っている。また、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法に関しては、前年に引き続き正しい結合部位および偽陽性のサイトを識別するためのフィルタとなる条件の探索を行った。