心筋機械感受性制御におけるROSシグナリングの役割とその心不全治療への展開

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本年度はまず、昨年度までに明らかになった、伸展誘発性ROS産生増加が筋小胞体カルシウムハンドリング及び心筋メカニクスへおよぼす影響に関する研究成果を論文として発表した。本研究成果はイギリスの科学雑誌「The Journal of Physiology」に掲載された。研究代表者のこれまでの研究成果により、伸展誘発性ROSの上流には伸展誘発性の電子伝達系の活性化とそれによるミトコンドリア膜電位の過分極があることがわかっている。本年度はこれらの機械感受性現象の詳細な分子シグナリングを検討した。その結果、機械刺激によってATPを細胞外へ放出するパネキシンヘミチャネルの阻害により伸展誘発性ミトコンドリア過分極と伸展誘発性ROS産生の両方が阻害されたのに対し、ATPにより活性化されるプリン受容体（P2Y受容体）およびそれによって活性化されるTRPC3チャネルの阻害は伸展誘発性ROS産生のみ阻害し伸展誘発性ミトコンドリア過分極に影響を与えなかった。この結果よりパネキシンヘミチャネルからの伸展誘発性のATP放出によりミトコンドリアが過分極し、さらに流出ATPにより活性化されるP2Y受容体によるTRPC3活性化とそれに引き続き起こるNOX2活性化が伸展誘発性ROS産生のメカニズムであると結論付けた。TRPC3の関与に関してはさらにTRPC3欠損マウスでの伸展誘発性ROS産生増加現象の消失を確認したが、他の実験とは系統が異なるマウス（129/Sv）であるため、現在C57BL/6に戻し交配した系統で再確認実験を行う準備をしている。