Role of renal sympathetic nerve and myokine in inhibitory effects of exercise on the progression of polycystic kidney disease

肾交感神经和肌因子在运动抑制多囊肾病进展中的作用

基本信息

批准号：
21K19731
负责人：
伊藤修
金额：
$ 3.99万
依托单位：
Tohoku Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19731/
关键词：
リハビリテーション運動腎臓交感神経細胞・組織

项目摘要

常染色体顕性多発性嚢胞腎(autosomal dominant polycystic kidney disease;ADPKD)は、加齢に伴い腎嚢胞が増大、進行性に腎機能が低下、70歳までに約半数が末期腎不全に至る指定難病である。研究代表者らは各種腎疾患モデルラットを用いて長期的運動の腎保護効果とその機序に関する研究をこれまで行ってきた。ADPKDモデルであるpolycystic kidney (PCK)ラットを用いて長期的運動が嚢胞増大を抑制することを明らかにしたが、その機序の詳細はまだ明らかでない。PCKラットにおいて長期的運動は尿中アドレナリンやノルアドレナリン排泄量を増加させたことから、長期的運動の嚢胞増大抑制効果における腎交感神経の関与を検証するため、Gi蛋白共役のα2アドレナリン受容体作動薬であるclonidineをPCKラットに12週間経口投与し、その効果を検討した。clonidineは尿量を変化させることなく、尿蛋白を減少させた。clonidineは血漿クレアチニンを軽度増加させたが、糸球体硬化には影響せず、糸球体上皮傷害、腎嚢胞増大、嚢胞周囲の細胞増殖を抑制した。clonidineは腎cAMP含有量を低下させ、B-Raf発現、extracellular signal-regulated kinase (ERK)とS6リン酸化を抑制したが、mammalian target of rapamycin (mTOR)やS6K1リン酸化には影響しなかった。以上の結果から、PCKラットにおいてα2アドレナリン受容体作刺激は尿量増加を伴わずに腎嚢胞増大を抑制し、その機序にはcAMP/B-Raf/ERK/S6経路の抑制が関与すると考えられた。

常染色体显性多囊性肾脏疾病（ADPKD）是一种指定的棘手疾病，其中肾脏囊肿随着年龄的增长而增加，逐渐降低肾功能，大约一半的疾病在70岁的末期终止肾衰竭。尽管长期运动使用多囊性肾脏（PCK）大鼠抑制囊肿生长，这是ADPKD的模型，但这些机制尚不清楚。长期运动增加了PCK大鼠中尿肾上腺素和去肾上腺素的排泄，并验证肾交感神经参与长期运动的抑制作用，Clonidine，GI蛋白偶联的α2肾上腺素能受体促动抗体的gi蛋白偶联，对PCK大鼠的口语施用12周，并施用了效应。可乐定减少尿蛋白而不改变尿量。可乐定略微增加了血浆肌酐，但不影响肾小球硬化症，抑制肾小球上皮损伤，肾囊肿生长和周细胞细胞增殖。可乐定降低了肾脏cAMP含量，并抑制了B-RAF的表达，细胞外信号调节激酶（ERK）和S6磷酸化，但对雷帕霉素（MTOR）或S6K1磷酸化的哺乳动物靶标没有影响。基于上述结果，人们认为PCK大鼠中的α2肾上腺素能受体刺激会抑制肾脏囊肿的生长而不会增加尿量，并且该机制涉及抑制CAMP/B-RAF/ERK/S6途径。