Elucidating of Molecular Mechanisms of Heterogeneity in Triple Negative Breast Cancer and Development of Novel Therapeutics

阐明三阴性乳腺癌异质性的分子机制和新疗法的开发

• 批准号: 18K08576
• 负责人: 山下 奈真
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research (2023)Kyushu University (2018-2019)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-11-15 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08576/
• 关键词: トリプルネガティブ乳癌; 多様性; 免疫・栄養; 幹細胞性; 腫瘍免疫; E-cadherin; vimentin; EMT; collective invasion; 浸潤・転移; Vimentin; ゲノム不安定性

乳癌の中でもエストロゲンレセプター陰性、プロゲステロンレセプター陰性、HER2蛋白陰性のtriple negative乳癌(TNBC)は従来より生物学的悪性度が高いこと、早期再発、予後不良という特徴があり、その治療選択肢も化学療法のみと狭いことから、治療に難渋する例が多い。中でも化学療法感受性が低いsubgroupを把握し、特異的な分子標的の同定、新しい化学療法レジメンの模索が重要な課題である。実際の臨床の現場においても、急速な病気の進行を呈する非常に予後不良のTNBCだけでなく、術後補助化学療法なしでも再発せず、長期予後良好な症例も多く経験する。従って、TNBCの多様性について、その分子機序を解明し、予後不良・良好の鑑別に役立つ因子を同定し、予後不良な群に関しては、今後の治療に結びつく標的分子を解明することは非常に重要である。乳癌臨床検体においてvimentinの蛋白発現を免疫組織化学染色にて評価したところ、TNBCにおいてvimentin発現が見られる症例は有意に予後不良であった。更に多変量解析の結果、TNBCにおいてvimentin発現は独立した予後不良因子であることを報告した(Yamashita N et al, J Cancer Res Clin Oncol. 2013)。対象とした乳癌臨床検体においてE-cadherin/vimentin発現パターンを免疫組織化学染色にて評価し、予後の解析を行ったところ、E-cadherin高発現かつvimentin陽性の症例群が最も予後不良であった。更に共焦点顕微鏡でE-cadherin/vimentin発現の局在を解析したところ、一つの腫瘍細胞内にE-cadherin/vimentinが共局在することを明らかにし、報告した(Yamashita N et al, Clin Breast Cancer. 2018)。

在乳腺癌中，雌激素受体阴性，孕激素受体阴性和HER2蛋白阴性三重阴性乳腺癌（TNBC）具有比以前更高的生物恶性肿瘤的特征，早期复发，预后不良，并且治疗选择仅限于化学疗法，因此很难治疗许多病例。其中，重要的是要了解对化学疗法不太敏感，识别特定分子靶标并探索新化疗方案的亚组。即使在实际的临床实践中，不仅TNBC的预后非常差，而且呈现出疾病的快速进展，而且在没有术后辅助化学疗法的情况下也没有复发病例，并且具有良好的长期预后。因此，阐明TNBC多样性的分子机制，确定可用于区分贫困和良好预后的因素，以及阐明靶标分子，这将导致预后差的群体将来治疗，这一点非常重要。当使用免疫组织化学染色在临床乳腺癌标本中评估波形蛋白的蛋白质表达时，在TNBC中观察到波形蛋白表达的病例的预后明显较差。此外，多变量分析报告说，TNBC中的波形蛋白的表达是独立的预后因素（Yamashita n等，J Cancer res ClinClincol。2013）。通过靶向乳腺癌临床标本中的免疫组织化学染色评估了电子钙粘蛋白/波形蛋白表达模式，并分析了预后。 e-钙粘蛋白表达高和波形蛋白阳性的一组病例的预后最差。此外，当使用共聚焦显微镜分析E-钙粘蛋白/波形蛋白表达的定位时，揭示了e-钙粘蛋白/波形蛋白在一个肿瘤细胞中colocalials colocalials colocalials in the肿瘤细胞中，并报告了它已被指出（Yamashita n et al，Clin Brass Cancer.2018）。

项目成果

乳癌におけるPrognostic Nutritional Index (PNI)とControlling Nutritional Status(CONUT)の 臨床的意義についての比較検討

预后营养指数（PNI）与控制营养状况（CONUT）在乳腺癌中临床意义的比较研究

• 发表时间: 2018
• 作者: 山下奈真;井上有香;佐伯浩司;沖英次;徳永えり子;前原喜彦
• 通讯作者: 前原喜彦

Clinical Significance of the Wild Type p53-Induced Phosphatase 1 Expression in Invasive Breast Cancer

野生型 p53 诱导的磷酸酶 1 在侵袭性乳腺癌中表达的临床意义

• DOI: 10.1016/j.clbc.2017.11.008
• 发表时间: 2017
• 期刊: Clinical Breast Cancer
• 影响因子: 3.1
• 作者: Inoue Yuka;Yamashita Nami;Kitao Hiroyuki;Tanaka Kimihiro;Saeki Hiroshi;Oki Eiji;Oda Yoshinao;Tokunaga Eriko;Maehara Yoshihiko
• 通讯作者: Maehara Yoshihiko

乳癌における術前末梢血リンパ球数・単球数比の臨床的意義についての検討

乳腺癌术前外周血淋巴细胞计数/单核细胞计数比值检测的临床意义

• 发表时间: 2018
• 作者: 山下奈真;徳永えり子;井上有香;茂地智子;佐伯浩司;沖英次;前原喜彦
• 通讯作者: 前原喜彦

非浸潤性乳管癌における免疫微小環境について

关于导管原位癌的免疫微环境

• 发表时间: 2019
• 作者: 秋吉清百合 ;山下奈真 ;佐野瑛貴 ;茂地智子 ;久松雄一; 佐伯浩司 ;沖英次;森正樹
• 通讯作者: 森正樹

The immune microenvironment of ductal carcinoma in situ of the breast.

乳腺导管原位癌的免疫微环境。

• 发表时间: 2019
• 作者: Nami Yamashita;Eiki Sano;Yuichi Hisamatsu;Tomoko Shigechi;Eriko Tokunaga;Hiroshi Saeki;Eiji Oki;Masaki Mori
• 通讯作者: Masaki Mori