Functional roles of Klf-typed transcription factors in cardiovascular system

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研究代表者は、新規のKlf型転写因子であるklf17遺伝子を世界に先駆け同定しており、これまで形態形成におけるKlf17分子の生理機能の解明に取り組んできた。Klf型転写因子(Klf1-Klf17)はC末にDNA結合ドメイン（Znフィンガー）を保有する巨大な分子ファミリーであり、標的遺伝子の発現誘導を介して様々な器官形成を制御していると考えられているが、それらの分子機能の全貌解明には至っていない。研究代表者は、ゼブラフィッシュの初期発生過程においてklf17遺伝子がklf1遺伝子と同様に造血発生の場である血島に強く発現が誘導されることを報告しており、また、生育過程におけるklf17遺伝子の発現動態を調べた結果、稚魚の心臓においてklf17遺伝子が発現していることを見出した。これらの結果はKlf17分子が造血発生や心臓形成に重要な転写因子である可能性を示唆しており、さらに、複数のKlf型転写因子が発現している血島ではKlf型転写因子同士が機能的に相互作用している可能性が考えられた。本研究では、ゲノム編集技術であるCRISPR-Cas9法を用いたゲノム改変を基盤としてklf1遺伝子破壊ゼブラフィッシュおよびklf17遺伝子破壊ゼブラフィッシュを作製し、それらの造血発生および心臓形成における表現型解析からKlf型転写因子の循環器システムにおける新規の生理機能を明らかにする。klf1単独変異体およびklf17単独変異体は造血発生に顕著な異常が認められないが、klf1-klf17二重変異体では赤血球の減少が認められた。さらに、klf1変異体は心臓形成に異常は認められないが、klf17変異体は生育過程で心臓が肥大する形態異常が認められている。本研究では、Klf型転写因子の機能欠損変異体のin vivo解析から造血・循環系における役割を明らかにする。