Quantitative structure-activity relationship analysis of anti-inflammatory drugs with activate Nrf2

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核因子赤血球系2-関連因子2(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2: Nrf2)は、酸化ストレスにより活性化される転写因子であり、炎症増悪因子に関わる遺伝子発現の抑制や、生体防御に関与する遺伝子群の転写を促進することから、新しいタイプの抗炎症薬の標的として注目されている。近年、天然物や食品由来の成分などからNrf2を活性化させる化合物が多数同定され、これらの中には実際に医薬品として臨床使用されているものも含まれる。一方、アスピリンやインドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症薬（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: NSAIDs）は、優れた解熱・鎮痛・消炎作用を示す医薬品として知られているが、一部のNSAIDsはNrf2の活性化に依存して抗炎症・抗酸化に関わるヘムオキシゲナーゼ(HO)-1を誘導することが報告されている。そこで本研究では、NSAIDsの化学構造とNrf2の活性化作用との相関（構造活性相関）を解析し、どのような化学構造がNrf2の活性化に寄与しているのかを明らかにする。2022年度は、細胞株を用いたin vitroの評価系を用いて、既存NSAIDsのNrf2活性化作用を網羅的に解析した。具体的には、国内外から入手した約60種類のNSAIDsについて、ルシフェラーゼ遺伝子が導入されたHEK-293細胞株（ヒト胎児の腎由来の細胞株）を用い、それぞれの化合物のNrf2活性化作用をルシフェラーゼレポーターアッセイ法で評価した。その結果、8種類の化合物が細胞生存率に影響を与えない濃度でNrf2活性化に対して有効性を示した。また、類似の基本骨格をもつNSAIDsであっても、基本構造に結合している官能基の種類に依存してNrf2活性化の程度が異なることが示唆された。