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Quantitative structure-activity relationship analysis of anti-inflammatory drugs with activate Nrf2

激活Nrf2的抗炎药物构效关系定量分析

基本信息

批准号：
22K06572
负责人：
山川直樹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Shujitsu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

核因子赤血球系2-関連因子2(Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2: Nrf2)は、酸化ストレスにより活性化される転写因子であり、炎症増悪因子に関わる遺伝子発現の抑制や、生体防御に関与する遺伝子群の転写を促進することから、新しいタイプの抗炎症薬の標的として注目されている。近年、天然物や食品由来の成分などからNrf2を活性化させる化合物が多数同定され、これらの中には実際に医薬品として臨床使用されているものも含まれる。一方、アスピリンやインドメタシンに代表される非ステロイド系抗炎症薬（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: NSAIDs）は、優れた解熱・鎮痛・消炎作用を示す医薬品として知られているが、一部のNSAIDsはNrf2の活性化に依存して抗炎症・抗酸化に関わるヘムオキシゲナーゼ(HO)-1を誘導することが報告されている。そこで本研究では、NSAIDsの化学構造とNrf2の活性化作用との相関（構造活性相関）を解析し、どのような化学構造がNrf2の活性化に寄与しているのかを明らかにする。2022年度は、細胞株を用いたin vitroの評価系を用いて、既存NSAIDsのNrf2活性化作用を網羅的に解析した。具体的には、国内外から入手した約60種類のNSAIDsについて、ルシフェラーゼ遺伝子が導入されたHEK-293細胞株（ヒト胎児の腎由来の細胞株）を用い、それぞれの化合物のNrf2活性化作用をルシフェラーゼレポーターアッセイ法で評価した。その結果、8種類の化合物が細胞生存率に影響を与えない濃度でNrf2活性化に対して有効性を示した。また、類似の基本骨格をもつNSAIDsであっても、基本構造に結合している官能基の種類に依存してNrf2活性化の程度が異なることが示唆された。

Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2(Nrf2) is a novel target for anti-inflammatory agents that inhibit, inhibit, and promote gene expression associated with the activation of cytokines, inflammatory factors, and biological defense. In recent years, most of the compounds derived from natural substances and foods have been identified as Nrf2-activated compounds, which have been used in clinical medicine. One group of NSAIDs represents Non-Steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) that exhibit antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects, and one group of NSAIDs is dependent on Nrf2 activation, anti-inflammatory, and anti-acidifying effects. In this study, the correlation between the chemical structure of NSAIDs and the activation of Nrf2 (structure-activity correlation) was analyzed. In 2022, cell lines were used in vitro evaluation, and Nrf2 activation of existing NSAIDs was analyzed. Specifically, about 60 kinds of NSAIDs have been introduced into HEK-293 cell line (fetal kidney derived cell line) at home and abroad, and the Nrf2 activation of these compounds has been evaluated. The results showed that 8 kinds of compounds had effects on cell survival rate and Nrf2 activity. The degree of Nrf2 activation varies depending on the type of functional group associated with the basic structure.