NLRP3インフラマソーム阻害作用を持つ天然物を活用した創薬研究への展開

近年、糖尿病や肥満等の生活習慣病は、免疫系の破綻に伴う慢性の持続性炎症を基盤として発症・進展することが明らかになっている。我々は生薬甘草の成分イソリクイリチゲニン（ILG）が強力なNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を持ち、高脂肪食摂餌糖尿病マウスにおいて内臓脂肪組織の慢性炎症を改善することでインスリン抵抗性を改善すること、また内臓脂肪組織線維化を抑制することを明らかにしてきた。さらにILGが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルマウスにおいて肝臓組織の線維化を抑制するという知見を得ている。これらの成果を踏まえ本研究では、(1)ILGのNLRP3インフラマソーム活性化阻害機序を明らかにすること、(2)NASHモデルに対するILGの抗線維化作用の機序を明らかすること、を目的とする。本研究により、ILGの標的分子を解明し、NLRP3インフラマソームに関連があるとされている疾患の予防法や治療法の開発を目指す。(1)に関しては、ILGの標的タンパク候補として絞り込んだ2種のリコンビナントタンパクを入手し、各々のタンパクとILGとの直接的な結合について質量分析計を用いた検討を行った。また、ビーズにILGを固定し、上記２種のタンパクとの結合についてウェスタンブロッティングにて検討を行った。(2)に関してはNASHモデルマウス（コリン欠乏・メチオニン減量高脂肪食摂餌：CDAHFD）にILGを混餌投与し、CDAHFD摂餌によって肝臓に動員されるマクロファージに対するILGの影響についてフローサイトメーターを用いて検討した。また以前に腸内細菌について行った解析で、普通食摂餌マウスよりも高脂肪食摂餌マウスで減少し、ILGを混餌することにより顕著に増加する腸内細菌について、CDAHFD摂餌マウスでの影響を検討した。

近年、糖尿病や肥満等の生活習慣病は、免疫系の破綻に伴う慢性の持続性炎症を基盤として発症・進展することが明らかになっている。我々は生薬甘草の成分イソリクイリチゲニン（ILG）が強力なNLRP3インフラマソーム活性化抑制作用を持ち、高脂肪食摂餌糖尿病マウスにおいて内臓脂肪組織の慢性炎症を改善することでインスリン抵抗性を改善すること、また内臓脂肪組織線維化を抑制することを明らかにしてきた。さらにILGが非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）モデルマウスにおいて肝臓組織の線維化を抑制するという知見を得ている。これらの成果を踏まえ本研究では、(1)ILGのNLRP3インフラマソーム活性化阻害機序を明らかにすること、(2)NASHモデルに対するILGの抗線維化作用の機序を明らかすること、を目的とする。本研究により、ILGの標的分子を解明し、NLRP3インフラマソームに関連があるとされている疾患の予防法や治療法の開発を目指す。(1)に関しては、ILGの標的タンパク候補として絞り込んだ2種のリコンビナントタンパクを入手し、各々のタンパクとILGとの直接的な結合について質量分析計を用いた検討を行った。また、ビーズにILGを固定し、上記２種のタンパクとの結合についてウェスタンブロッティングにて検討を行った。(2)に関してはNASHモデルマウス（コリン欠乏・メチオニン減量高脂肪食摂餌：CDAHFD）にILGを混餌投与し、CDAHFD摂餌によって肝臓に動員されるマクロファージに対するILGの影響についてフローサイトメーターを用いて検討した。また以前に腸内細菌について行った解析で、普通食摂餌マウスよりも高脂肪食摂餌マウスで減少し、ILGを混餌することにより顕著に増加する腸内細菌について、CDAHFD摂餌マウスでの影響を検討した。