Prediction of drug disposition into brain in elders using clusters of daily variation in gene expression

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2022年度はまず、若齢マウスの脳組織かららデキストランを用いて脳血管内皮細胞(BMV)を分画し、各種ABCトランスポーター発現のリズムを測定した。その結果、トランスポーターのmRNAおよびタンパク質の発現量に明瞭な日内リズム性変動は認めなかった。これは、既に報告がある小腸や肝臓など末梢組織における発現と異なるパターンである。続いて、ABCトランスポーターのmRNA発現量が比較的高い13時を採取時刻として、若齢マウスと高齢マウス（85週齢）から同様にBMVを分画した。このサンプルを用いて各種ABCトランスポーター発現量を解析した結果、若齢マウスと高齢マウスの間に大きな違いを認めなかった。ここまでの検討では、全細胞からのタンパク抽出液（Whole cell lysate）を使用したため、細胞膜における発現量を正確に比較できていない。トランスポーターの機能部位は細胞膜であるため、薬物輸送における加齢の影響を評価するためには細胞膜上のトランスポーター発現量を比較する必要がある。予備的検討として、肝臓や腎臓から細胞膜画分を抽出して、ABCトランスポーターの発現量を若齢マウスと高齢マウスで比較した。その結果、一部のトランスポーターにおいて細胞膜上の発現量が若齢マウスよりも高齢マウスで減少していることが示唆された。以上より、脳血管内皮細胞におけるABCトランスポーターの遺伝子発現及びタンパク質発現は、加齢の影響を受けない可能性がある。しかし、細胞膜への局在が加齢により低下していることが推測された。