TRPV6関連疾患発症の共通原理の解明

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カルシウムチャネルTRPV6は上皮における一方向性のカルシウム輸送を担い、個体全体のカルシウム恒常性維持に重要な役割を果たしている。TRPV6遺伝子変異によって胎盤カルシウム輸送が障害され新生児期副甲状腺機能亢進症を発症するが、同種の変異が慢性膵炎のリスクファクターでもあることが報告された。本研究では両疾患に共通する変異体の解析を通じて発症の分子メカニズム解明を目指す。今年度は小胞体に留まることがin vitro系において見いだされたトラフィッキング変異体(loss-of-function)と、細胞内カルシウムが増加してしまうgain-of-function変異体とを同時に持つマウスを作成しその表現型を解析した。その結果、通常カルシウム食においては新生仔血中PTHの顕著な増加は見られず、ヘテロ変異体と比べてむしろPTH値の改善がみられた。このことはin vitro実験の結果を支持するが、疾患の発症メカニズムは予想よりも複雑であることが示唆された。今後、loss-of-function同士の組み合わせによる疾患発症の可能性についても検討し、その際の胎盤における詳細な形態観察を行うとともに、今回の組み合わせにおいて実際に細胞内で何が起こっているのかをin vitroの系の戻って明らかにしたい。