Molecular aberrations of micropapillary architecture leading to malignant trait formation in cancer

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慶應義塾大学病院で肺摘除術を受けた微小乳頭状成分をもつ肺腺がん症例48例の病理診断後のホルマリン固定パラフィン包埋標本から、微小乳頭状成分(T2)とその背景の通常型腺癌成分(T1)を組織マイクロダイセクション法を用いて相互の混入を避けて分取し、ゲノムDNAを抽出した。2022年度にはうち11例22検体のゲノム網羅的DNAメチル化プロファイルを高密度ビーズアレイ (Infinium MethylationEPIC Kit) によって取得した。全例全プローブのDNAメチル化率を用いた教師なし階層的クラスター分析と主成分分析では、一部の症例を除き、同症例のT1とT2が近い位置にクラスタされた。通常型腺癌が微小乳頭状性格を獲得する際に生じるDNAメチル化の変化は、個体間の多様性に比して小さいと考えられた。プローブごとのDNAメチル化率についてT1とT2のWelchの対応なしT検定を行ったが、多重検定における補正を行った上で有意なプローブを確保することができなかった。そこでT1からT2へのDNAメチル化変化が高頻度に観察されるプローブに着目した。プロモーター領域と推定されるプローブにおいて、T2でT1に比してDNAメチル化率が10%以上の亢進を示す症例が6症例以上 (解析症例の半数以上)であったプローブは247プローブであった。このうち、複数プローブに紐づき、多数例で同一方向のDNAメチル化異常が集積する遺伝子として、遺伝子Aを見出した。遺伝子Aは肺がんで発現しているが、低発現群では高発現群に比して予後不良と報告されており、微小乳頭状肺癌の悪性度の高さを説明できる可能性がある。247プローブが所属する遺伝子について、WebGestaltを用いてエンリッチメント解析を行ったところ、発がんに関わるとしてよく知られた分子経路Aと分子経路Bが挙げられた。