甲状腺濾胞パターン腫瘍のゲノム・エピゲノム変動に基づく層別化診断の確立

ゲノム・エピゲノム変動とは特定の甲状腺腫瘍型にみられる染色体・遺伝子異常、エピゲノム変化がどのようなメカニズムで誘導され、その選択によってどのような結果（組織・細胞の形態学的変化、臨床病理像の特徴化）を生じるかという根本的な課題である。濾胞上皮由来甲状腺腫瘍の主要なドライバー変異にはRET遺伝子再構成、NTRK遺伝子再構成、BRAF異、RAS変異があるが、これら遺伝子変異の選択により腫瘍細胞に乳頭癌共通の組織・細胞形態に変化をもたらす機序は不明である。一方で乳頭癌と濾胞癌にはRAS変異が共通の遺伝異常として存在するが、同じ遺伝子異常を有する濾胞上皮腫瘍が異なる核形態を示す原因についても解っていない。ゲノム・エピゲノム変動は病理組織標本、細胞診標本上の形態変化のみでなく、患者予後を含めた臨床病態にも大きな影響を与える。乳頭癌や濾胞癌の一部は低分化癌、未分化癌に進行する。これはRAS 変異、BRAF 変異の甲状腺癌に限定されており、RET 遺伝子再構成の乳頭癌、PPARG 遺伝子再構成の濾胞癌では未分化癌には転化せずプログレッションの過程で行き止まり（Dead End）となる。しかし、新たに提唱された境界悪性病変と関連する甲状腺濾胞パターン腫瘍についてはその病態病理とゲノム・エピゲノムのプロファイルは十分に解明がされていない。例として挙げるとNIFTP の前駆病変は濾胞腺腫であるのか、NIFTP は乳頭癌やさらにhigh grade な甲状腺腫瘍にまでがん進化するのかは全く不明な状況である（左図）。以上より、本研究では組織・細胞形態プロファイルとゲノム・エピゲノムプロファイルに基づいて１）甲状腺境界悪性病変を含む甲状腺濾胞パターン腫瘍の病態解析、２）甲状腺濾胞パターン腫瘍の新たな層別リスク分類の提唱、３）術前診断技術の確立を行う。

ゲノム・エピゲノム変動とは特定の甲状腺腫瘍型にみられる染色体・遺伝子異常、エピゲノム変化がどのようなメカニズムで誘導され、その選択によってどのような結果（組織・細胞の形態学的変化、臨床病理像の特徴化）を生じるかという根本的な課題である。濾胞上皮由来甲状腺腫瘍の主要なドライバー変異にはRET遺伝子再構成、NTRK遺伝子再構成、BRAF異、RAS変異があるが、これら遺伝子変異の選択により腫瘍細胞に乳頭癌共通の組織・細胞形態に変化をもたらす機序は不明である。一方で乳頭癌と濾胞癌にはRAS変異が共通の遺伝異常として存在するが、同じ遺伝子異常を有する濾胞上皮腫瘍が異なる核形態を示す原因についても解っていない。ゲノム・エピゲノム変動は病理組織標本、細胞診標本上の形態変化のみでなく、患者予後を含めた臨床病態にも大きな影響を与える。乳頭癌や濾胞癌の一部は低分化癌、未分化癌に進行する。これはRAS 変異、BRAF 変異の甲状腺癌に限定されており、RET 遺伝子再構成の乳頭癌、PPARG 遺伝子再構成の濾胞癌では未分化癌には転化せずプログレッションの過程で行き止まり（Dead End）となる。しかし、新たに提唱された境界悪性病変と関連する甲状腺濾胞パターン腫瘍についてはその病態病理とゲノム・エピゲノムのプロファイルは十分に解明がされていない。例として挙げるとNIFTP の前駆病変は濾胞腺腫であるのか、NIFTP は乳頭癌やさらにhigh grade な甲状腺腫瘍にまでがん進化するのかは全く不明な状況である（左図）。以上より、本研究では組織・細胞形態プロファイルとゲノム・エピゲノムプロファイルに基づいて１）甲状腺境界悪性病変を含む甲状腺濾胞パターン腫瘍の病態解析、２）甲状腺濾胞パターン腫瘍の新たな層別リスク分類の提唱、３）術前診断技術の確立を行う。