乳腺浸潤性小葉癌におけるN末端欠如型E-cadherinの発現解析

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乳腺浸潤性小葉癌 (ILC)に発現する新たな異常E-cadherin「N末端欠如型E-cadherin (N-/C+ E-cad)」の臨床病理学的解析と異常タンパクの産生メカニズムの実験的検討を行った。299例のILCを用いた免疫組織学的検討では、N-/C+ E-cadはILCの24 ％に発現し、特に浸潤性乳管癌との混合型、triple negativeの症例に有意に頻度が高かったが、T因子、N因子との相関は見られなかった。次に、N-/C+ E-cadタンパク質の産生メカニズムを解明するために、静岡がんセンターで行っている癌のmultiomics解析 (Project HOPE)のデータを利用し、E-cadherinをコードする遺伝子CDH1の変異を検索した。ILC 34症例中N-/C+ E-cadタンパク質を発現する8症例ではCDH1の変異は1例 (13 %) のみであった。この1例はCDH1の開始コドンにmissense mutationを伴っていた。一方、E-cadherinタンパク質の全長を欠損する24症例ではCDH1の変異頻度は48 %、全てtruncating mutationであった。これらのことから、N-/C+ E-cadタンパク質の産生にはCDH1のtruncating mutationは関与せず、スプライシング異常やAlternative translation start sites、翻訳後修飾などのメカニズムが関わることが想定された。CDH1の開始コドンの変異については、この部位に変異を導入したCDH1の発現vectorをE-cadherinを乳癌細胞に遺伝子導入し、免疫組織化学的にN-/C+ E-cadの細胞膜発現を確認した。現在、Western blottingによるE-cadherinの欠損部位の同定を行っている。翻訳後修飾によるE-cadherinタンパクの切断については、候補となるタンパク分解酵素をILC症例のmRNA発現データを用いて絞り込む予定である。また、N-/C+ E-cadを発現する乳癌細胞のモデルを探索している。