T細胞移入腸炎モデルを用いた骨格筋由来アイリシンの粘膜治癒効果と作用機序の解明

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炎症性腸疾患の治療には炎症抑制に加え、腸上皮を速やかに適切に再生し得る治療法の開発が重要である。申請者はこれまで、トロンボモジュリンなど内因性抗炎症分子が腸管上皮オルガノイドと腸炎マウスモデルで腸管上皮再生を促す新たな薬効を見つけ出した。本研究では、骨格筋から分泌されるアイリシンの腸管上皮再生に対する有効性の検討を行った。マウス腸組織から陰窩部を剥し、マトリゲル中3次元培養することで腸上皮オルガノイドを形成させた。作製した腸管上皮オルガノイドをアイリシン存在下に培養し、形態学的変化、腸上皮幹細胞マーカーおよび上皮分化マーカー発現量への影響を調べた。アイリシンの作用機序に関して、特定のインテグリンや細胞増殖シグナル伝達に焦点あて、インテグリン中和抗体とシグナル分子活性化を抑制する低分子阻害剤を用いて確認した。その結果、運動後の血中濃度に相当する有効用量のアイリシンが腸管上皮オルガノイドの細胞増殖・分化を積極的に促すことが確認された。アイリシンがWntシグナル伝達因子であるβ-カテニンとその標的遺伝子であるLgr5とCyclinD1の発現を有意に誘導する一方、Focak Adhesion Kinase（FAK)の活性化を促進することから、アイリシンがこれらシグナル伝達を介し腸管上皮増殖・分化を促進することが示された。