骨髄微小環境におけるSiglec-15 を介した多発性骨髄腫の病態進展機序の解明

阐明骨髓微环境中Siglec-15介导的多发性骨髓瘤疾病进展机制

• 批准号: 22K07031
• 负责人: 石橋 真理子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07031/
• 关键词: 多発性骨髄腫; 腫瘍微小環境; Siglec-15; 抗腫瘍免疫; 骨病変

【目的】多発性骨髄腫の腫瘍微小環境では、骨髄腫細胞（腫瘍細胞）だけでなく、マクロファージや破骨細胞においてもSiglec-15が発現している。当該年度においては、骨髄腫における骨髄微小環境におけるSiglec-15の発現と骨髄腫微小環境下におけるSigelc-15が病態進行に関与する機序の解明を目標とした。【結果】 (1)骨髄腫細胞におけるSiglec-15の遺伝子発現量と予後に関して、症例数を増やして検討を行った。その結果、骨髄腫細胞においてSiglec-15を高発現する症例では予後が有意に悪かった。一方で、PD-L1の発現を調べたところ、PD-L1発現量は予後に関連がなかった。このことから、Siglec-15の発現の方が骨髄腫病態を反映しており、Siglec-15が骨髄腫細胞の治療標的として有用ではないかと推察された。 (2)　骨髄腫細胞、骨髄ストローマ細胞、マクロファージ細胞株との共培養により、骨髄腫細胞とマクロファージにおいて、Siglec-15が強く誘導された。しかしながら、cytokine arrayを用いて培養上清中のサイトカインを検索して、Siglec-15の誘導因子の同定を試みたが、誘導因子の同定までには至っていない。また、骨髄腫微小環境では破骨細胞への分化が進み、破骨細胞上のSiglec-15の発現が誘導されていることから、骨髄腫微小環境では、骨髄腫細胞、マクロファージ、破骨細胞においてSiglec-15の発現が増加すると示唆された。しかしながら、Siglec-15の発現解析は進んでいるが、骨髄腫細胞やマクロファージ等のSiglec-15ノックアウト（KO）細胞の樹立に難渋しているため、機能解析が進んでいないのが現状である。

[目的]在多发性骨髓瘤的肿瘤微环境中，Siglec-15不仅在骨髓瘤细胞（肿瘤细胞）中表达，而且在巨噬细胞和破骨细胞中表达。在这个财政年度，目的是阐明骨髓瘤中骨髓微环境中Siglec-15的表达，以及骨髓瘤微环境中Sigelc-15与病理状况的进展有关的机制。 [结果]（1）通过增加病例数来研究骨髓瘤细胞中SIGLEC-15基因表达和预后。结果，骨髓瘤细胞中SIGLEC-15表达高表达的病例明显较差。另一方面，当检查了PD-L1表达时，PD-L1表达的水平与预后无关。这表明SIGLEC-15表达反映了骨髓瘤病理，并且SIGLEC-15可能是骨髓瘤细胞的治疗靶标。 （2）通过共培养骨髓瘤细胞，骨髓瘤细胞和巨噬细胞细胞系，在骨髓瘤细胞和巨噬细胞细胞中强烈诱导SIGLEC-15。然而，尽管使用细胞因子阵列搜索细胞因子在培养上清液中搜索细胞因子，但尝试了Siglec-15的诱导剂，但尚未确定诱导剂。此外，诱导了骨髓瘤微环境中的破oseplasts的分化，诱导SIGLEC-15在破骨细胞上的表达，这表明SIGLEC-15的表达在骨髓瘤，巨噬细胞，巨噬细胞和骨髓瘤微生物瘤中的骨髓瘤细胞的表达增加。然而，尽管SIGLEC-15的表达分析正在进行中，但由于难以建立Siglec-15敲除（KO）细胞（例如骨髓瘤细胞和巨噬细胞）的困难，目前尚未进行功能分析。

项目成果

Aiming to improve bone marrow immune microenvironments in multiple myeloma

旨在改善多发性骨髓瘤的骨髓免疫微环境

• 发表时间: 2022
• 作者: Keiichi Ishihara;Eri Kawashita;Haruhiko Sago;Kazuhiro Yamakawa;Satoshi Akiba.;Mariko Ishibashi
• 通讯作者: Mariko Ishibashi

骨髄腫微小環境においてSiglec-15が抗腫瘍免疫と骨病変に及ぼす機能解析.

Siglec-15 在骨髓瘤微环境中抗肿瘤免疫和骨病变的功能分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: Keiichi Ishihara;Eri Kawashita;Haruhiko Sago;Kazuhiro Yamakawa;Satoshi Akiba.;Mariko Ishibashi;石橋真理子
• 通讯作者: 石橋真理子