環状ペプチドの抗原虫作用機構に基づく原虫の分泌経路の解析と新たな創薬基盤の構築

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抗原虫剤メタサイトフィリン(MCF)は，申請者の研究グループで発見したトキソプラズマに優れた抗原虫作用を示す環状構造のジペプチドであり，他の原虫にも抗原虫活性を示す．その標的は，原虫の小胞体におけるSar1GTPaseを介する生命反応およびストレス応答であることをこれまでの我々の研究で確認している．本研究において、申請者はアピコンプレクサ類原虫のモデルとしてトキソプラズマ，キネトプラスト類原虫のモデルとしてアフリカトリパノソーマを用いて原虫のSar1を介する小胞体とゴルジ体間，即ち，初期分泌経路における原虫特異的な生命反応と抗原虫薬MCFの作用機序を明らかにし，新たな原虫創薬の分子基盤を構築することを目的とする．MCFの抗原虫作用の重要な標的の１つであるSar1は，真核生物において広く保存されており，小胞体－ゴルジ体間における小胞輸送を制御するGTPaseとして働くことがこれまでの研究で解明されている．原虫にもそのホモログが存在するものの，結合するヌクレオチドの制御システム等，未だ不明な部分が多い．申請者および他の研究グループの研究成果から小胞体におけるストレス応答（UPR）とSar1が制御する小胞輸送とが経路として繋がっていること，そこに分泌カーゴレセプターの１つp24ファミリー膜タンパク質が双方を仲介する役割を果たすことを明らかにしており，本研究立案の発端となっている．原虫において，UPRのストレスセンサーおよび活性型（GTP結合）のSar1を形成する因子の実体について分かっておらず，他の生物種と大きく異なる機構が存在することを示唆している．本研究によるMCFによる抗原虫作用の解明は，未だ分かっていない原虫独自の分泌機構の謎にせまり，新しい創薬の進展に繋がることが期待できる．